【正文】 安全范圍更寬。在整體實驗中，發(fā)現(xiàn) CY(, mg/kg, mg/kg)灌胃給藥可明顯抑制蓖麻油、硫酸鎂、液體石蠟三種模型所致的小鼠腹瀉，還可明顯抑制正常小鼠的小腸推進和大腸推進，能明顯減少醋酸致痛實驗中小鼠的扭體次數(shù)，降低甲醛致痛小鼠舔足時間，證實 CY 具有解痙、止痛和止瀉的作用。 CY（化學藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥 治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉項目簡介 CY（專利申請?zhí)枺?）嗎啉甲基萘滿酮，由沈陽藥科大學制藥工程學院胡春等人首次合成。將已被證實具有確切抗瘧活性的青蒿素母體與半胱氨酸蛋白酶抑制劑的基本結(jié)構(gòu)縮氨基脲、縮氨基硫脲拼合起來，得到氨基（硫）脲基取代的二氫青蒿素類化合物這一全新結(jié)構(gòu)類型的青蒿素衍生物，可以推測該類化合物在體內(nèi)會以新的作用機制來發(fā)揮抗瘧作用，同時也有會具有協(xié)同抗瘧作用，起到聯(lián)合用藥的功效。相關(guān)研究成果發(fā)表 SCI 論文1 篇。 階段性成果本課題屬抗瘧藥物研究的全新領(lǐng)域，所涉及的化合物的結(jié)構(gòu)和抗瘧活性已獲得中國專利（CN102022421A ， ） ，具有自主知識產(chǎn)權(quán) ，開展了一系列前期工作，并取得了階段性成果。瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶能夠特異性地作用于瘧原蟲生命周期中的血紅細胞降解的第一步，抑制該酶活性可以阻斷瘧原蟲降解宿主的血紅蛋白，使之因缺少食物氨基酸而死亡，所以，以瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶為藥物作用靶點已成為抗瘧藥研究的熱點。根據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，對青蒿素類藥物的抗藥性已經(jīng)產(chǎn)生，因此該組織不再建議單獨使用該類藥物進行治療，推薦采用青蒿素與其他類型抗瘧藥物聯(lián)合使用的療法。因此，在將現(xiàn)有藥物組成復(fù)方合理使用的同時，努力開發(fā)新的作用機制的抗瘧藥是一項十分迫切的工作，具有廣泛的社會意義。由于瘧疾對人類健康的嚴重威脅，WTO 已把控制瘧疾作為控制所有傳染病工作之首。. . . . .學習參考轉(zhuǎn)讓價格：合作研究，價格面議（化學藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥 瘧疾研究背景瘧疾是世界上最嚴重的蟲媒傳染病，據(jù) WHO 統(tǒng)計全世界約有 30 億人生活在有瘧地區(qū)，涉及國家約 100 個，每年臨床病例約 5 億人，其中 150 萬人死于惡性瘧疾。有關(guān)化合物的藥效學研究擬通過擴大測試菌株和增加測試化合物的濃度梯度來進一步完善。完成相關(guān)內(nèi)容的碩士研究生畢業(yè)論文7 篇?；衔?LM 2 的 Ames 實驗，結(jié)果表明： LM 2 在 ，對Ames 株回復(fù)突變實驗在加 S9 和不加 S9 混合液條件下，其結(jié)果均為陰性。硫色（滿）酮 LM1—LM20 分別對 10 屬 9 種 10 株常見的致病真菌進行了多梯度濃度體外抑菌活性（MIC 值）的測試，其結(jié)果表明該類化合物有較好的抑菌活性，尤其是其對大部分測試的深部真菌的活性為對照藥的 24 倍，其最低殺菌濃度（MBC）亦比對照藥低?；衔锏某醪綐?gòu)效關(guān)系研究。項目已完成的工作內(nèi)容：化學方面的研究工作：硫色（滿）酮類化合物的合成路線設(shè)計、合成工藝研究。硫色（滿）酮衍生物是我們前期工作中發(fā)現(xiàn)的一類抗真菌活性較強的化合物，特別是對深部真菌有較高的活性，所完成的部分化合物的急性毒性實驗表明該類化合物毒性極小或無毒，Ames 實驗結(jié)果呈陰性，表明該類化合物有進一步研究開發(fā)價值。但是，嚴重的毒副作用、易產(chǎn)生耐藥性、對深部真菌感染療效較差是目前臨床上應(yīng)用的抗真菌藥物共同的缺陷，因此，研發(fā)高效、低毒和具有新的作用機制的抗真菌藥物仍是一項十分有意義的工作。( 滿)酮系列化合物（化學藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥 真菌病項目簡介真菌病是多發(fā)、難治的病癥,特別是深部真菌感染日趨嚴重，據(jù)有關(guān)資料報道，近20 年來深部真菌感染率上升了約 40 倍，而且死亡病率高，占住院病人的 29%，治療費用高達 億美元，在 AIDS 病患中，三分之一以上 HIV 陽性患者死亡的原因是由于卡氏肺囊蟲真菌感染所引起的，真菌病已經(jīng)成為嚴重危害人類健康的疾病之一。市場及經(jīng)濟效益預(yù)測大量試驗結(jié)果證明瓦他拉尼是一個強效安全、耐受性好、藥代動力學性質(zhì)優(yōu)良的小分子 VEGF 受體酪氨酸激酶抑制劑，可以長期口服給藥，具有良好的市場前景及開發(fā)價值。本產(chǎn)品目前為一類新藥，也可等國外上市后作三類新藥申報。瓦他拉尼由 Novartis 及 Schering AG 公司聯(lián)合開發(fā)，目前 PTK787 處于Ⅲ期臨床階段，用于前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、乳腺癌等的治療。I/II 期臨床研究用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療藥物。瓦他拉尼還能抑制原位接種的腎母細胞瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。瓦他拉尼能選擇性抑制 VEGF 刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖，不影響正常組織細胞的增殖。轉(zhuǎn)讓方式聯(lián)合開發(fā),共同申報——血管生成抑制劑瓦他拉尼（化學藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥前列腺癌、結(jié)直腸癌、腎細胞癌、乳腺癌等的治療。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況 中國專利申請?zhí)?，國際專利申請?zhí)?PCT/CN 2022/000146，美國專利申請?zhí)?12/867,243生產(chǎn)使用條件具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)市場及經(jīng)濟效益預(yù)測 CPB93 作為一種新型抗腫瘤藥物上市 ,具有獨特的競爭力 ,將為我國數(shù)百萬腫瘤患者帶來福音,在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生具大的經(jīng)濟效益。CPB93 具有獨特新穎的抗腫瘤作用機制，通過下調(diào)細胞型 Fas 相關(guān)死亡區(qū)域蛋白樣白介素1?轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白 cFLIP 水平，去除其對Caspase8 的抑制作用，活化 Caspase8，誘導細胞凋亡。明確 PTZ09 具有成藥性特征，確定 PTZ09 具有深入開發(fā)的價值。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況中國專利申請?zhí)?，國際專利申請?zhí)?PCT/CN2022/000145，美國專利申請?zhí)?12/867,243，歐洲專利申請?zhí)?生產(chǎn)使用條件具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)市場及經(jīng)濟效益預(yù)測 PTZ09 作為一種新型抗腫瘤藥物上市 ,具有獨特的競爭力 ,將為我國數(shù)百萬腫瘤患者帶來福音,在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生具大的經(jīng)濟效益。在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（“新型抗腫瘤活性化合物 PTZ09 的研究與開發(fā)” ，2022ZX09103080 ）支持下，按照國家《藥品注冊管理辦法》對化學藥品 類新藥的要求，對具有抗腫瘤活性的新化合物 PTZ09 進行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前結(jié)構(gòu)確證、藥效學和安全性早期評價，明確 PTZ09 具有成藥性特征，確定 PTZ09 具有深入開發(fā)的價值。. . . . .學習參考 附件：各院校新藥成果轉(zhuǎn)化項目沈陽藥科大學項目 PTZ09（化學藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥抗腫瘤項目簡介PTZ09 是沈陽藥科大學的專利化合物，結(jié)構(gòu)和活性有別于已經(jīng)上市和正在進行臨床、臨床前研究的抗腫瘤藥物。經(jīng)初步作用機制研究，PTZ09 是作用于血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體酪氨酸激酶和表皮生長因子（EGF）受體酪氨酸激酶的多靶點抑制劑，符合國際靶向抗腫瘤藥物的研究趨勢。同時實踐了多靶點激酶抑制劑在新型抗腫瘤藥物設(shè)計、篩選中的作用與地位，為自主創(chuàng)制新藥奠定基礎(chǔ)。目前進度按照國家《藥品注冊管理辦法》對化學藥品 類新藥的要求，對具有抗腫瘤活. . . . .學習參考性的新化合物 PTZ09 進行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前早期評價，包括合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標準、藥效學、作用機制、大鼠藥代動力學、一般藥理、急性毒性和致突變試驗等研究，申請中國發(fā)明專利 1 項、國外發(fā)明專利 3 項，發(fā)表論文 8 篇，其中 SCI 收錄論文 4 篇。轉(zhuǎn)讓方式聯(lián)合開發(fā),共同申報 CPB93（化學藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥抗腫瘤項目簡介 CPB93 是沈陽藥科大學的專利化合物，結(jié)構(gòu)和活性有別于已經(jīng)上市和正在進行臨床、臨床前研究的抗腫瘤藥物。在“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（“新型抗腫瘤活性化合物 CPB93 的研究與開發(fā)” ，2022ZX09103012 ）支持下，按照國家《藥品注冊管理辦法》對化學藥品 類新藥的要求，對具有抗腫瘤活性的新化合物 CPB93 進行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前結(jié)構(gòu)確證、藥效學和安全性早期評價，明確 CPB93 具有成藥性特征，確定 CPB93 具有深入開發(fā)的價值。. . . . .學習參考目前進度按照國家《藥品注冊管理辦法》對化學藥品 類新藥的要求，對具有抗腫瘤活性的新化合物 CPB93 進行系統(tǒng)、規(guī)范的臨床前早期評價，包括合成工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標準、藥效學、作用機制、大鼠藥代動力學、一般藥理、急性毒性和致突變試驗等研究，申請中國專利 1 項、世界專利 1 項，發(fā)表 SCI 收錄論文 3 篇。項目簡介瓦他拉尼（vatalanib）又名 PTK787，是 VEGFR 的選擇性抑制劑，對 VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3 的 IC50 值分別為 110 nM，43n M，195 nM，濃度較高時可抑制 PDGFRβ 及 cKit 的活性，然而對屬于其他受體酪氨酸激酶家族的成員的激酶活性抑制率很低。在體外，瓦他拉尼對腫瘤細胞的細胞毒作用很弱，但在體內(nèi)實驗中卻具有明顯的抗新生血管生成作用和抗腫瘤作用。瓦他拉尼能夠有效降低 VEGF 生物效應(yīng)的表達而抑制裸鼠體內(nèi)異種移植瘤的生長及腫瘤組織中的微血管形成。藥理試驗結(jié)果證明瓦他拉尼是一個強效安全、耐受性好、藥代動力學性質(zhì)優(yōu)良的小分子抑制劑，可以長期口服給藥。國內(nèi)無進口和生產(chǎn)企業(yè)。 項目知識產(chǎn)權(quán)狀況世界專利 WO98 35,958 生產(chǎn)使用條件. . . . .學習參考具備抗腫瘤藥物生產(chǎn)資質(zhì)的制藥企業(yè)。 目前進度已完成結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量標準、急性毒性研究等臨床前研究工作。由于真菌感染的日趨嚴重，使得新的抗真菌藥物的研發(fā)成為新藥研究中的熱點，目前，世界范圍內(nèi)抗真菌藥物的研發(fā)仍以唑類抗真菌藥物為主，該類藥物的作用機制是通過抑制麥角甾醇的合成來抑制真菌細胞壁的合成，從而達到抑制真菌的目的。目前我國抗真菌藥生產(chǎn)廠雖有 60 多家，但均為仿制國外的上市品種，且能夠形成規(guī)模經(jīng)濟效益的企業(yè)較少，所以開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗真菌新藥有著廣泛社會意義和經(jīng)濟效益。本課題擬通過對該類化合物進行更為系統(tǒng)和規(guī)范化的構(gòu)效關(guān)系、初步藥效學、藥代特. . . . .學習參考性和安全性的早期評價等研究，最終獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗真菌候選新藥。300 余個硫色（滿）酮類化合物的設(shè)計、合成、結(jié)構(gòu)確證、初步理化性質(zhì)測試。藥效學方面的研究工作：300 余個硫色（滿）酮類化合物針對不同菌株的初步體外抗真菌活性測定。硫色滿酮 LM 2 急性毒性實驗，結(jié)果表明：對昆明小鼠口服給藥的 LD5010000 mg / kg ，腹腔注射給藥的 LD502022 mg / kg ，表明該類化合物的毒性極低或無毒。取得的成果：硫色（滿）酮類化合物的結(jié)構(gòu)及抗真菌活性獲中國發(fā)明專利，專利號：CN1147514在國家級刊物上發(fā)表相關(guān)內(nèi)容的科研 30 余篇。課題中有關(guān)化合物構(gòu)效關(guān)系的研究擬在前期已經(jīng)建立的該類化合物的初步構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，采用計算機輔助藥物設(shè)計與藥物化學基本理論相結(jié)合的研究方法，采用DOCK、CONFA 等應(yīng)用程序進行化合物的分子模擬研究，從而進一步優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，從中發(fā)現(xiàn)活性更高的新化合物。化合物的藥代動力學特性和安全性的早期評價等研究將按照《國家新藥審批辦法》中的有關(guān)一類新藥的技術(shù)要求，完善所有研究內(nèi)容。在我國瘧疾也是嚴重危害人民身體健康和生命安全的重要傳染病，其高發(fā)區(qū)占總?cè)丝诘?60%，分布在海南、云南、河南、福建、貴州、廣東、廣西、四川、江蘇、安徽、江西、山東等 17 個省。惡性瘧原蟲是引發(fā)惡性瘧疾及死亡的主要原因，并且對氯喹、乙胺嘧啶等目前使用的抗瘧藥物產(chǎn)生耐藥性。青蒿素及其衍生物在治療多藥耐藥性惡性瘧疾方面卓有成效，但該類藥物半衰期普遍較短，因而導致服藥次數(shù)增多、復(fù)發(fā)率增高，隨著其廣泛使用，其中樞神經(jīng)毒性、耐藥性等問題已經(jīng)引起人們的關(guān)注。雖然人們開發(fā)了多種更有效的青蒿素衍生物，但其作用機制與青蒿素大體相同，為了從根本上解決耐藥性等問題，迫切需要開發(fā)新的作用機制的抗瘧藥物。本課題的化合物的設(shè)計是根據(jù)藥物設(shè)計的拼合原理及協(xié)同前藥原理，將具有確切抗瘧活性的青蒿素結(jié)構(gòu)與具有瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶抑制活性的化學結(jié)構(gòu)片段拼合. . . . .學習參考起來，以瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶為生物靶標，通過對青蒿素的新型衍生物的分子設(shè)計、合成、抗瘧活性、構(gòu)效關(guān)系、制備工藝及質(zhì)控方法、早期藥代動力學和安全性評價以及