【正文】 初步作用機(jī)制等內(nèi)容的研究，最終獲得具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗瘧疾候選化合物。瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶的三維計算機(jī)模型已經(jīng)建立，完成了 150 余個青蒿素的新型衍生物的分子設(shè)計、合成和體外抑制瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶的活性測試，從中選出 22 個抑酶活性好的化合物進(jìn)行了小鼠體內(nèi)抗瘧活性初篩，總結(jié)了初步構(gòu)效關(guān)系；優(yōu)化了目標(biāo)化合物的合成工藝，利用 AutoDock 進(jìn)行了計算機(jī)模擬條件下的分子對接實驗，闡明了該類化合物與酶的結(jié)合方式。 本項目的特色與創(chuàng)新之處 本課題為應(yīng)用基礎(chǔ)研究，其化合物的設(shè)計是根據(jù)藥物設(shè)計中的拼合原理，同時避開了國外專利的保護(hù)范疇。所開展的研究工作在國內(nèi)外均屬空白，這為克服日益嚴(yán)重的瘧原蟲耐藥性問題開辟了新的研究思路，具有較強(qiáng)的理論意義和實用價值。離體實驗表明,它可以舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀三種. . . . .學(xué)習(xí)參考致痙劑收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌，其機(jī)制主要作用在鈣離子通道，選擇性較強(qiáng)。急性毒理試驗測出 CY 的半數(shù)致死量為 ，95%置信限為 ～ mg/kg。 CY 各給藥組一般藥理研究表明 CY 對小鼠的呼吸循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)無明顯不良影響。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況 CY（專利申請?zhí)枺?）生產(chǎn)使用條件 普通片劑市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。每年約有 500 萬人死于各種原因的腹瀉。抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。3 、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。5 、其他類，如蒙脫石。我們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的腹痛的緩解治療。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用（可引起惡心. . . . .學(xué)習(xí)參考嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡心嘔吐） ，無成癮性。目前進(jìn)度 初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探 EA303（化學(xué)藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥 治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉。由沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院陳國良等人首次合成。離體研究中，EA303 可以劑量依賴性地降低家兔離體降結(jié)腸平滑肌自發(fā)性收縮的張力和振幅；舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀三種致痙劑收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌。LD 50 值為，95％置信限為 ～。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況 EA303(專利申請?zhí)枺?生產(chǎn)使用條件 普通片劑市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。每年約有 500 萬人死于各種原因的腹瀉。抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。3 、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。其他類，如蒙脫石。我們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的腹痛的緩解治療。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡心嘔吐） ，無成癮性。目前進(jìn)度 初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探 HEF05（化學(xué)藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥 治療各種原因引起的胃腸痙攣性絞痛，腸易激綜合癥，潰瘍性結(jié)腸炎等引起的胃腸功能紊亂等疾病以及各種原因引起的功能性腹瀉項目簡介 HEF05(專利申請?zhí)枺? 是由我校有機(jī)實驗室胡春等人首次合成的化合物。HEF05 能舒張. . . . .學(xué)習(xí)參考由氯化鋇、高鉀、乙酰膽堿誘導(dǎo)的收縮，氯化鋇、高鉀和乙酰膽堿代表三種不同的收縮機(jī)制，但是 HEF05 均能使其顯著舒張，半數(shù)有效量大約在 105mol/L。其舒張機(jī)制與 ATP敏感性鉀通道的開放有關(guān)系，通過開放鉀通道引起細(xì)胞膜超極化，阻止細(xì)胞外鈣內(nèi)流降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度，并可抑制三磷酸肌醇（IP3）誘發(fā)的內(nèi)鈣釋放，從而引起平滑肌舒張。所以HEF05 的作用位點比較單一，不會導(dǎo)致多方面的副作用。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況 HEF05(專利申請?zhí)枺?生產(chǎn)使用條件 普通片劑市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。每年約有 500 萬人死于各種原因的腹瀉。抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。3 、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。5 、其他類，如蒙脫石。我們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的腹痛的緩解治療。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用（可引起惡心. . . . .學(xué)習(xí)參考嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡心嘔吐） ，無成癮性。目前進(jìn)度 初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探。離體試驗中發(fā)現(xiàn) HEF19 可以舒張乙酰膽堿、氯化鋇、氯化鉀和組胺收縮的家兔離體小腸和結(jié)腸平滑肌。、177。、177。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況HEF19(專利申請?zhí)枺?生產(chǎn)使用條件 普通片劑市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測腹瀉是多種疾病的一個常見癥狀。每年約有 500 萬人死于各種原因的腹瀉。抑制胃腸蠕動的止瀉藥，如地芬諾酯，洛哌丁胺。3 、減輕對胃腸道刺激的止瀉藥，如藥用炭。其他類，如蒙脫石。我們開發(fā)的化合物對腸平滑肌有明顯的解痙作用，故也可用于腸痙攣引起的腹痛的緩解治療。更重要的是嗎啡及其衍生物均有催吐作用（可引起惡心嘔吐）和成癮性，我們開發(fā)的化合物無催吐作用（不引起惡心嘔吐） ，無成癮性。目前進(jìn)度 初步臨床前藥效學(xué)研究及機(jī)制初探 wx02（化學(xué)藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥 高血壓 心絞痛 腦缺血類疾病項目簡介 黃酮類化合物 wx02 由沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成。為了研究化合物 WX02 對離體兔血管平滑肌的作用及其機(jī)制，以離體兔主動脈為標(biāo)本，采用離體實驗的方法研究WX02 的舒張作用， WX02 對致痙劑（去甲腎上腺素，高鉀液和腎上腺素）收縮的兔主動脈有明顯的舒張作用；同時分別應(yīng)用鉀通道阻滯劑、鳥甘酸環(huán)化酶抑制劑、環(huán)合酶抑制劑和鈣通道阻斷劑來初步探討 WX02 的作用與鉀通道、 NO、前列腺素和鈣通道等作用途徑的關(guān)系。初步的急毒實驗表明 wx02 的 LD50 大于 500mg/kg。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況 專利申請準(zhǔn)備中生產(chǎn)使用條件 普通片劑市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測心血管病在全球?qū)е滤劳龅募膊≈芯拥?1 位,并且這一現(xiàn)狀最近幾年不會有變化。在死于心血管病的患者中, 760 萬人死于心臟病, 570 萬人死于中風(fēng),80%以上生活在中、低收入國家。因此，世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機(jī)理以至臨床防治的研究。黃酮類化合物具有防止心腦血管疾病的作用。利用沙棘總黃酮開發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預(yù)防動脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦血栓等。本項目合成的黃酮類化合物 wx02 對離體血管平滑肌舒張作用確切，可靠，是一個非常有開發(fā)前景的新藥。 WX03本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好。結(jié)果表明，wx03 具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用，舒張血管的機(jī)制可能與鈣通道有關(guān)。wx03 的致死劑量和有效量之間差距較大，有開發(fā)成新藥的意義。據(jù)統(tǒng)計, 2022 年全球有 1 750 萬人死于心血管病,約占所有死亡人數(shù)的 30%。80%以上生活在中、低收入國家。因此，世界各國均十分重視高血壓病從發(fā)病機(jī)理以至臨床防治的研究。黃酮類化合物具有防止心腦血管疾病的作用。利用沙棘總黃酮開發(fā)的天然藥品可治療心絞痛、預(yù)防動脈粥樣硬化、心肌梗塞、腦血栓等。本項目合成的黃酮類化合物 wx03 對離體血管平滑肌舒張作用確切，可靠，是一個非常有開發(fā)前景的新藥。項目簡介 ZH250 是從一系列目標(biāo)化合物中篩選出來的具有較強(qiáng)活性的化合物，ZH250本身不溶于水，但制成的鹽酸鹽在水中的溶解性較好，該化合物由沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院胡春等人首次合成成功后，并對其活性進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn) ZH250 具有較強(qiáng)的舒張血管平滑肌的作用。研究結(jié)果表明，ZH250 可以劑量依賴性舒張去甲腎上腺素、氯化鉀、腎上腺素三種致痙劑收縮的家兔離體血管平滑肌，其機(jī)制主要作用在鈣離子通道，選擇性較強(qiáng)。高血壓、心絞痛、腦缺血等疾病在世界范圍內(nèi)都是臨床上的常見病、多發(fā)病。目前進(jìn)度 已完成了 ZH250 作用效果及機(jī)制的研究，目前正在準(zhǔn)備專利申請的相應(yīng)工作 CEH（化學(xué)藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥流感病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒、單純皰疹病毒引起的疾病。CE 為 YE 的主要藥效成分，我們采用生物轉(zhuǎn)化途徑得到CE 的衍生物 CEH，該衍生物具有比 CE 更強(qiáng)的抗病毒作用，且毒性降低，藥效與臨床抗病毒藥物利巴韋林相當(dāng)。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況已申報專利。市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測全國抗病毒類藥品市場規(guī)模約為 20 億元左右。目前進(jìn)度前體藥物的提取工藝，生物轉(zhuǎn)化工藝，原料藥的主要藥效學(xué)和毒性試驗. . . . .學(xué)習(xí)參考 QC1（化學(xué)藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥流感病毒。項目知識產(chǎn)權(quán)狀況已申報專利。市場及經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測流感是一種發(fā)病率很高的疾病， 特 別 是 針 對 頻 發(fā) 的 H1N1 病 毒 目 前 除 了 達(dá) 菲無 有 效 治 療 藥 物 ， 而 達(dá) 菲 毒 副 作 用 較 大 。目前進(jìn)度前體藥物的提取工藝、合成工藝、原料藥的主要藥效學(xué)和極性毒性試驗。項目簡介LT 是某抗病毒天然化合物經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物，該衍生物對 EV71 具有較強(qiáng)的抑制作用，與臨床藥物利巴韋林相比具有更強(qiáng)的效果，且毒副作用較小，合成該化合物的原料藥物容易獲得，且制備工藝成熟。. . . . .學(xué)習(xí)參考生產(chǎn)使用條件一般合成設(shè)備。臨床上對腸道病毒比較有效的藥物尚無，LT 對 EV71 藥效明確，且毒副作用較弱，可望開發(fā)成抗腸道病毒藥物，并可獲得可觀的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。 （化學(xué)藥品注冊分類 ）適應(yīng)癥老年癡呆癥。總皂苷提取物及衍生物具有顯著提高多種癡呆動物的學(xué)習(xí)記憶、增強(qiáng)膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、改善癡呆小鼠腦內(nèi)自由基代謝、升高膽堿能 M 受體，并能有效地減少腦內(nèi)注射 Aβ2535 模型大鼠腦組織 A 沉積斑塊等藥理作用，顯示有較好的抗癡呆效果。課題組研究概況：從藥材中提取的總皂苷（純度 80%以上）專利已獲授權(quán)。生產(chǎn)使用條件不需要特殊設(shè)備。已合成出 40 多種衍生化合物，經(jīng)活性測試已找到 8 種先導(dǎo)化合物，衍生物制備及活性單體化合物的專利也已經(jīng)申報并公開（申請?zhí)枺?公開號：CN 101768202 A） 。本項目目前基本完成了提取工藝、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和制劑工藝研究和活性測試。以化合物 D 為例,部分活性測試結(jié)果如下:定位航行試驗結(jié)果顯示, 與陰性對照組相比，D 化合物中劑量組小鼠第 4 天潛伏期有顯著或極顯著差異（ P， P） ； D 化合物高劑量組小鼠第 4 天潛伏期有顯著或極顯著差異（ P， P） ；D 化合物中劑量組小鼠第 4 天潛伏期與陽性對照組相比有顯著性差異（ P） ?？臻g搜索試驗顯示, 與陰性對照組相比，正常對照組、陽性對照組、D 化合物中劑量組小鼠在第 4 象限停留時間占總時間的百分比有顯著或極顯著差異（ P,P） ；并且 D 化合物高劑量組小鼠在第 4 象限停留時間占總時間的百分比與陽性對照組相比有顯著性差異（ P） 。結(jié)果見表 2。s，n=10）x組 別 劑量(mg/kg) 潛伏期（秒）第 1 天 第 2 天 第 3 天 第 4 天正常對照組 — 177。 177。**陰性對照組 — 177。 177。石杉堿甲 177。** 177。*DⅠ組 50 177。** 177。**DⅡ組 100 177。 177。*** P， P**， 與陰性對照組相比較 ， P,與陽性藥組相比較表 2 D化合物對東莨菪堿致小鼠記憶獲得障礙的影響（ 177。* 177。 177。** 177。* 177。 177。下一步重點在藥效學(xué)和毒理學(xué)研究等，按照一類新藥的有關(guān)要求，完成臨床前研究，有望開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥。項目簡介原料為抗病毒最常用的中藥之一。雞胚體外試驗證明藥材對亞洲甲型流感病毒、鼻病毒17 型有抑制作用。其抗菌譜廣，對多種革蘭氏陽性菌、陰性菌均有抑制作用。在此基礎(chǔ)上，已半合成出 20 多種衍生化合物，經(jīng)體外抗病毒活性測試已找到先導(dǎo)化合物 LCD，目前已完成工藝、化學(xué)結(jié)構(gòu)、質(zhì)量控制、制劑學(xué)、藥理篩選等工作?；衔?1 的體外抗病毒活性實驗結(jié)果如下:表 1 化合物 1 及陽性對照藥對三種細(xì)胞的毒性測定結(jié)果藥物對細(xì)胞毒性測定MDCK Vero Hep2藥物名稱試驗方法 TD0（μg/ml）TD50（μg/ml）TD0（μg/ml）TD50（μg/ml）TD0（μg/ml）TD50（μg/ml）化合物1細(xì)胞形態(tài)