【正文】 1981年 β 內(nèi)酰胺類抗生素 1984年 (四 )β 內(nèi)酰胺酶抑制劑與其復(fù)方制劑 1978年 二、氨糖苷類抗生素 1949年 三、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 1952年 四、四環(huán)素類抗生素 1948年 五、林可霉素類抗生素 1962年 六 多肽類抗生素： 1糖肽類； 。 1954年 七、酰胺醇類抗生素和其他抗生素 1967年 八、抗結(jié)核病藥 1949年 九、抗麻風(fēng)病藥 1943年 十、氟喹諾酮類化合物 1963年 十一、磺胺藥 1935年 十二、硝基呋喃類化合物 96 安全有效的藥物治療方案 但 60年后，自碳青霉烯抗生素的比阿培南(Biapenem)由美國 Wyeth公司于 2023年問世 、環(huán)脂肽類抗生素達托霉素 (Deptomycin)由美國 Cubist公司于 2023年在美國上市；第 3代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素賽紅霉素 (Cethromycin)由美國 Abbott公司于 2023研制，目前已進入三期臨床研究階段。德國先靈葆雅公司研制的第 3代三唑類抗真菌藥泊沙康唑(Posaconazole)以商品名 Noxafil于 2023年在美國和歐盟上市后。 抗生素的研發(fā)速度越來越慢，遠遠落后于上世紀 80年代抗生素的頂峰時期。“后抗生素時代”已為時不遠！ 97 安全有效的藥物治療方案 2023年春節(jié)后，北京協(xié)和醫(yī)院感染科碰到了一個棘手患者： 重癥監(jiān)護病房 1名年僅 21歲女孩，剛剛接受肺移植，但醫(yī)生就在她的胸水和痰液中發(fā)現(xiàn)高度耐藥的鮑曼不動桿菌。 它能抵抗醫(yī)生手頭所有的抗生素，僅對多粘菌素敏感。但有嚴重腎毒性，病人恰有腎衰竭。 所謂“超級細菌”是指那些幾乎對所有抗生素都有抵抗力的細菌，其出現(xiàn)恰恰是因為抗生素的濫用 。 這名攜帶“超級細菌”患者，在 13歲時就被診斷肺囊性纖維化。在過去 8年中，“她一直反反復(fù)復(fù)地應(yīng)用各種抗生素”。大量的抗生素雖殺死無數(shù)試圖侵蝕女孩的細菌，但也“錘煉”出不再害怕抗生素的“超級細菌”。 無藥可醫(yī)，一個極危險的“后抗感染時代”信號！ 98 安全有效的藥物治療方案 案例 1：北京一以創(chuàng)傷、燒傷卓著的綜合醫(yī)院脊柱骨科為一老人實施腰椎間盤突出矯正術(shù)，為預(yù)防感染術(shù)前 3日靜滴頭孢哌酮 /舒巴坦 (鈴蘭欣 )3g, bid，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用 13日 (曾出現(xiàn)腹瀉先兆 )，發(fā)生嚴重球、桿菌失調(diào)，抗生素相關(guān)性腹瀉 (二重感染， ADD)而死，分析為大量、長期濫用抗生素而引起。后由于無法舉證預(yù)防感染應(yīng)用大量、長期、超廣譜抗生素的證據(jù)，而敗訴被索賠。 AAD發(fā)病率因人群及抗生素差異而不同，一般在5%～ 25% 99 安全有效的藥物治療方案 預(yù)防性用藥的意義 預(yù)防性用藥與治療用藥的概念截然不同！預(yù)防性用藥是在感染尚未發(fā)生之前即開始用藥， 主要是因為患者具有將經(jīng)感染的高危因素 (如手術(shù)、創(chuàng)傷、分娩、侵襲性操作 )的經(jīng)歷，要有明確的時間性和目標(biāo)性。 預(yù)防手術(shù)所致的感染，應(yīng)強調(diào)在手術(shù)操作時人體組織中的抗生素濃度保持在有效殺菌水平，手術(shù)結(jié)束后則應(yīng)盡快停用。長時間應(yīng)用預(yù)防性抗生素不但失去了預(yù)防的意義，且還有可能誘發(fā)更為嚴重的難治性感染的可能 (二重感染 )，甚至死亡！ 100 安全有效的藥物治療方案 要嚴格控制圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗生素的指證！對預(yù)期感染率在 5％以上或一旦發(fā)生感染其后果嚴重的病例擇時應(yīng)用抗生素。 美國指南和我國抗菌藥物應(yīng)用指導(dǎo)原則對預(yù)防性用藥均有明確規(guī)定： 手術(shù)野有否污染或污染可能；分娩期新生兒 B族鏈球菌感染的預(yù)防；脾切除后菌血癥的預(yù)防；有基礎(chǔ)心臟病者細菌性心內(nèi)膜炎的預(yù)防；血液病及免疫缺陷者感染的預(yù)防等。 101 安全有效的藥物治療方案 ★ 選擇相對安全、廣譜有效殺菌劑； ★ 首選頭孢菌素； ★ 心血管、頭頸、胸腹壁、四肢手術(shù)，首選第一代頭孢菌素 ★ 進入消化道、呼吸道、女性生殖道手術(shù)多用二代頭孢，少數(shù)用三代頭孢菌素； ★ 氨基糖苷類有耳、腎毒性，選擇時注意 ★ 不選氟喹諾酮類 (抗菌譜不平衡 )，在我國細菌耐藥性和耐藥率高 (2023年38號文件 ) 102 安全有效的藥物治療方案 ★ 對青霉素和頭孢菌素過敏者，針對革蘭陽性球菌可選克林霉素，針對桿菌可用氨曲南，或兩者聯(lián)合使用； ★ 有特殊適應(yīng)證時，可選萬古霉素，如證實有 MRSA所致的 SSI流行、風(fēng)濕性心臟病合并心內(nèi)膜炎需行心臟手術(shù)等； ★ 器官移植者，需選抗菌覆蓋面更廣的抗生素，如 β 內(nèi)酰胺酶抑制劑 +β 內(nèi)酰胺類 (頭孢哌酮 舒巴坦、哌拉西林 三唑巴坦 )、第四代頭孢菌素，甚至碳青霉烯類（厄他培南、美洛培南） 103 安全有效的藥物治療方案 預(yù)防性應(yīng)用抗生素，要保證手術(shù)部位有足夠的血藥濃度， 給藥時間應(yīng)在術(shù)前 ,萬古霉素、克林霉素為 2h(刀碰皮), 結(jié)直腸手術(shù)前 1天抗菌藥物準備腸道，給藥途徑以靜滴為主。 抗生素須在細菌污染前已在組織內(nèi)有一殺菌血漿峰濃度，能有效地預(yù)防感染。術(shù)后才給予抗生素，此時細菌已侵入組織并可能繁殖。手術(shù)時間超過抗生素的血漿半衰期，術(shù)中應(yīng)加用。術(shù)后預(yù)防性抗生素的時間不宜過長，盡可能縮短，要求能覆蓋感染期。目前，雖不能對每種手術(shù)的感染危險期作出絕答，但某些手術(shù)的感染危險期已被證實，如陰道手術(shù)為 4～ 6h，右半結(jié)腸手術(shù)為 12h，左半結(jié)腸術(shù)為 24h。故認為術(shù)后 48h未發(fā)生感染再繼續(xù)使用抗生素已屬毫無必要！ 104 安全有效的藥物治療方案 表 4. 抗生素用藥時間與術(shù)后感染情況 ———————————————————————— 給藥時間 例數(shù) 感染例次 感染比例％ ———————————————————————— 術(shù)前 ～ 1h 54 1 術(shù)中給藥 194 5 術(shù)后當(dāng)日 397 47 ———————————————————————— 張石革，王愛霞 .中國醫(yī)院用藥評價與分析雜志 ,2023， 6(6)： 294. 105 安全有效的藥物治療方案 國外 觀察 801例清潔 污染手術(shù)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)時間長于 3h，追加一個劑量或用半衰期較長的抗生素可明顯降低感染發(fā)生率 表 抗生素與術(shù)后感染情況 ——————————————————————— 手術(shù)持續(xù)時間 頭孢唑林 頭孢唑林 頭孢替坦 1g單次 1g2次 1g單次 ——————————————————————— 3h % % % 3h % % % ——————————————————————— *頭孢唑林半衰期 ～ ；頭孢替坦半衰期 ～ 4h 106 安全有效的藥物治療方案 ！ 術(shù)后延長用藥時間，可明顯改變感染菌對抗生素的敏感度，導(dǎo)致急性耐藥菌株產(chǎn)生。因此，在無特殊情況下，一般術(shù)后使用 2～ 3d即達預(yù)防效果。避免毫無理由延長術(shù)前、術(shù)后用藥時間，以減少細菌耐藥性。 表 — ——————————————————————————————— 用藥天數(shù) 例數(shù) 感染例次 感染率 (%) ———————————————————————————————— 1～ 4 116 2 5～ 10 193 11 7～ 10 336 40 ————————————————————————————— +——— 107 安全有效的藥物治療方案 部分醫(yī)師對預(yù)防用藥指征缺乏全面認識，把“抗感染法寶全部壓在用藥上”，過分依賴抗菌藥物的防治作用而忽略必需 的外科處理，如手術(shù)切口、手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)技能、換藥技能等手術(shù)的質(zhì)量管理。 主動尋找感染可能發(fā)生的原因，改進手術(shù)操作及術(shù)后護理質(zhì)量，降低手術(shù)感染率 (吸煙3倍、控制血糖、減少插管、侵襲性操作 )。 108 安全有效的藥物治療方案 表 ———————————————————————— 危險等級 (分 ) 手術(shù)例數(shù) 感染例數(shù) 感染率 (%) ———————————————————————— 0 465 3 1 701 15 2 1108 39 3 653 37 4 92 25 ———————————————————————— 王燕，張有英，安麗莎 .中國醫(yī)院用藥與評價與分析雜志 ,2023， 7(4)： 316. 109 安全有效的藥物治療方案 表 (靜滴 ) —————————————————————————————————————————————————————— 藥物 生物 達峰時間 血峰濃 尿峰濃 半衰期 血漿蛋白 維持時間 排泄 利用度 (%)(min) 度 (μg) 度 (μg) (h) 結(jié)合率 (%) (h) ——————————————————————————————————————————————————————— 頭孢唑啉 99 20(60) 106 1000 ～ 80～ 85 6～ 8 尿液 60～ 90% 頭孢拉定 99 5 86 1600 6～ 20 3～ 4 尿液 70%。膽汁 10% 頭孢呋辛 98 15 1300 33～ 50 5～ 8 尿液 95%。膽汁 5% 頭孢曲松 98 15 150 800 7～ 8 90～ 95 8～ 12 尿液 50%。膽汁 45% 頭孢噻肟 95 30 120 1000 30～ 45 3～ 4 尿液 60%。膽汁 35% 頭孢哌酮 98 5～ 10 175 600 2～ 70～ 94 5～ 8 尿液 20～ 30%。膽汁 65% 頭孢米諾 99 5～ 10 50～ 100 1200 2～ 5～ 8 尿液 85%。膽汁 15% 美羅培南 98 5～ 10 23～ 49 1300 2～ 13 5～ 8 尿液 70%。膽汁 15% 莫昔沙星 98 15 1300 5～ 8 10～ 12 尿液 95%。膽汁 5% 甲硝唑 90～ 100 15 25 500 8 10～ 20