【正文】 任務(wù)四 掌握 GMP實(shí)施與管理的思維和方法 “毒膠馕”是怎樣煉成的 2023年 4月 15日， 央視 《 每周質(zhì)量報(bào)告 》 本期節(jié)目《 膠囊里的秘密 》 ，對(duì)“非法廠商用皮革下腳料造藥用膠囊”曝光。 河北一些企業(yè)，用生石灰處理皮革廢料，熬制成工業(yè)明膠，賣給 紹興 新昌 一些企業(yè)制成藥用膠囊，最終流入 藥品企業(yè)，進(jìn)入患者腹中。由于皮革在工業(yè)加工時(shí)，要使用含鉻的鞣制劑，因此這樣制成的膠囊，往往重金屬鉻超標(biāo)。經(jīng)檢測(cè)， 修正藥業(yè) 等 9家藥廠 13個(gè)批次藥品，所用膠囊重金屬鉻含量超標(biāo)。 儒岙鎮(zhèn) 位于 浙江省 新昌縣 ，是全國(guó)有名的膠囊之鄉(xiāng)，有幾十家藥用膠囊生產(chǎn)企業(yè)，年產(chǎn)膠囊一千億粒左右，約占全國(guó)藥用膠囊產(chǎn)量的三分之一。 藥用膠囊是一種藥品輔料，主要是供給藥廠用于生產(chǎn)各種膠囊類藥品。調(diào)查者在當(dāng)?shù)匕l(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，這里的膠囊出廠價(jià)差別很大，同種型號(hào)的膠囊按一萬(wàn)粒為單位，價(jià)格高的每一萬(wàn)粒賣六七十元，甚至上百元，低的卻只要四五十元。 根據(jù)記者的深入調(diào)查，發(fā)現(xiàn)作為國(guó)家明令禁止用于食品藥品原料的工業(yè)明膠，被大量地用于藥物膠囊的生產(chǎn)。其中，修正藥業(yè)、通化藥業(yè)、海外制藥和蜀中制藥等知名藥企均登上了黑名單！新京報(bào)社論稱，現(xiàn)在公安部門已經(jīng)對(duì)被曝光企業(yè)展開(kāi)調(diào)查，但“皮革明膠”的食品污染鏈到底有多長(zhǎng)，都流向了哪里？ 所涉及品牌藥物膠囊 藥用膠囊鉻超標(biāo)藥品名單 市面上究竟有多少毒膠囊，到底哪些膠囊是安全的？ 對(duì)實(shí)施 GMP有何啟示 ? 相關(guān)法規(guī) 2023年 7月 1日起，膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)納入《 中華人民共和國(guó)藥典 》 控制標(biāo)準(zhǔn)。 2023年 1月 2日，國(guó)家藥品監(jiān)管局 藥品注冊(cè)司《 關(guān)于空心膠囊有關(guān)問(wèn)題的批復(fù) 》 （藥管注函 [2023]9號(hào)）明確規(guī)定，對(duì)藥用空心膠囊生產(chǎn)企業(yè)按藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行管理，核發(fā) 《 藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證 》 。也就是說(shuō)，藥用空心膠囊應(yīng)該按藥用輔料管理。 如何鑒別“毒膠囊” 食品中添加工業(yè)明膠屬違法。工業(yè)明膠做的膠囊和藥用明膠做的膠囊會(huì)有三個(gè)地方差異。 質(zhì)脆： 一般工業(yè)明膠做的膠囊質(zhì)量比較差，相對(duì)比較脆，因?yàn)楣I(yè)產(chǎn)品雜質(zhì)多。有的膠囊一捏就碎了，或者是打開(kāi)之后一碰就碎。 色艷： 膠囊顏色越鮮艷的越要小心。因?yàn)槭秤妹髂z是透明的、白色的，很干凈，而工業(yè)明膠雜質(zhì)多。工業(yè)明膠會(huì)多加香精、染色劑來(lái)掩飾雜質(zhì)。 口松易擰： 工業(yè)明膠做的膠囊很多不光質(zhì)量、材料、工藝、環(huán)境上差，很多膠囊口是松的，很容易擰開(kāi)。 鉻超標(biāo)危害 侵入途徑：吸入、食入。 健康危害：三價(jià)鉻對(duì)人體幾乎不產(chǎn)生有害作用，未見(jiàn)引起 工業(yè)中毒 的報(bào)道；而六價(jià)鉻對(duì)人體的毒性則非常強(qiáng)，容易進(jìn)入人體細(xì)胞，對(duì)肝、腎等內(nèi)臟器官和 DNA造成損傷，在人體內(nèi)蓄積具有致癌性并可能誘發(fā)基因突變。 進(jìn)入人體的鉻被積存在人體組織中，代謝和被清除的速度非常緩慢。鉻進(jìn)入血液后，主要與血漿中的鐵球蛋白、白蛋白、 r球蛋白結(jié)合，六價(jià)鉻還可透過(guò)紅細(xì)胞膜， 15分鐘內(nèi)可以有 50%的六價(jià)鉻進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)入紅細(xì)胞后與血紅蛋白結(jié)合。鉻的代謝物主要從腎排出，少量經(jīng)糞便排出。六價(jià)鉻對(duì)人主要是慢性毒害，它可以通過(guò)消化道、呼吸道、皮膚和粘膜侵入人體，在體內(nèi)主要積聚在肝、腎和內(nèi)分泌腺中。通過(guò)呼吸道進(jìn)入的則易積存在肺部。六價(jià)鉻有強(qiáng)氧化作用，所以慢性中毒往往以局部損害開(kāi)始逐漸發(fā)展到不可救藥。經(jīng)呼吸道侵入人體時(shí)，開(kāi)始侵害上呼吸道，引起鼻炎、咽炎和喉炎、支氣管炎。 一 、 GMP實(shí)施與管理需要建立系統(tǒng)思維 GMP的實(shí)施與管理就是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要高中低各層人員共同樹(shù)立強(qiáng)烈的質(zhì)量意識(shí)，需要合適的廠房設(shè)施設(shè)備、需要合格的原輔材料、需要訓(xùn)練有素的生產(chǎn)質(zhì)量管理人員、需要全面覆蓋的文件系統(tǒng)、需要全過(guò)程的監(jiān)控和完善的售后服務(wù)等。 二、 深刻理解 GMP實(shí)施和管理精髓 實(shí)施 GMP的精髓在于“寫好你要做的，做好你所寫的，記好你所做的”。 生產(chǎn)活動(dòng)中涉及產(chǎn)品質(zhì)量的每一行為都應(yīng)有文件加以規(guī)定，每一行為都要以文件作為準(zhǔn)則，每一行為的結(jié)果都有文件加以記錄。其目的是確定所有物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)及檢驗(yàn)方法：保證所有從事生產(chǎn)人員知道應(yīng)該做什么、什么時(shí)候去做，確保具備藥品放行所必須的全部資料；提供審查線索，以便對(duì)懷疑為不合格產(chǎn)品的歷史進(jìn)行調(diào)查。 三、 TQM在 GMP中的應(yīng)用 （一）全面質(zhì)量管理（ TQM）理論要點(diǎn) 1． TQM概念 全面質(zhì)量管理 (Total Quality Management，TQM)的定義為：一個(gè)組織以質(zhì)量為中心，以全員參與為基礎(chǔ)，目的在于通過(guò)讓顧客滿意和本組織所有成員及社會(huì)受益而達(dá)到長(zhǎng)期成功的管理途徑。 全面質(zhì)量管理注重顧客價(jià)值，其主導(dǎo)思想就是“顧客的滿意和認(rèn)同是長(zhǎng)期贏得市場(chǎng)，創(chuàng)造價(jià)值的關(guān)鍵”。 全面質(zhì)量管理要求必須把以顧客為中心的思想貫穿到企業(yè)業(yè)務(wù)流程的管理中，即從市場(chǎng)調(diào)查、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試制、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、倉(cāng)儲(chǔ)、銷售、到售后服務(wù)的各個(gè)環(huán)節(jié)都應(yīng)該牢固樹(shù)立“顧客第一”的思想，不但要生產(chǎn)物美價(jià)廉的產(chǎn)品，而且要為顧客做好服務(wù)工作，最終讓顧客放心滿意。 TQM=全面質(zhì)量管理。 Total quality management 強(qiáng)調(diào)生產(chǎn) 全過(guò)程 管理，只有生產(chǎn)過(guò)程控制在 穩(wěn)定狀態(tài) 下，才能最大程度保證產(chǎn)品質(zhì)量。 中心思想 ：“全面管理，全過(guò)程管理，強(qiáng)調(diào)用數(shù)據(jù)說(shuō)話，強(qiáng)調(diào)質(zhì)量過(guò)程控制，強(qiáng)調(diào)零缺點(diǎn)的質(zhì)量控制”。 基本觀點(diǎn) （四個(gè)“一切”）：“一切為了顧客”，“一切以預(yù)防為主”，“一切憑數(shù)據(jù)說(shuō)話”，“一切按 PDCA辦事” （ P：計(jì)劃； D：實(shí)施； C：檢查； A：處理） 2． TQM特點(diǎn) 全面質(zhì)量管理具有以下幾個(gè)方面的特點(diǎn)： （ 1） 全員的質(zhì)量管理 必須把企業(yè)所有人員的積極性和創(chuàng)造性充分調(diào)動(dòng)起來(lái) ， 不斷提高人員的素質(zhì) ， 上自企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)人 、 下至工人人人關(guān)心質(zhì)量問(wèn)題 ， 人人做好本職工作 ， 才能生產(chǎn)出用戶滿意的產(chǎn)品 。 (2） 全過(guò)程的質(zhì)量管理 質(zhì)量產(chǎn)生 、 形成和實(shí)現(xiàn)的整個(gè)過(guò)程是由多個(gè)相互聯(lián)系 、 相互影響的環(huán)節(jié)所組成的 ， 每一個(gè)環(huán)節(jié)都或輕或重地影響著最終的質(zhì)量狀況 。 全過(guò)程的質(zhì)量管理包括了從市場(chǎng)調(diào)研 、 產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā) 、 生產(chǎn) (作業(yè) )， 到銷售 、 服務(wù)等全部有關(guān)過(guò)程的質(zhì)量管理 。 （ 3） 全企業(yè)的質(zhì)量管理 從縱向的組織管理角度來(lái)看 ， 質(zhì)量目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)有賴于企業(yè)的上層 、 中層 、 基層管理乃至一線員工的通力協(xié)作 ， 其中尤以高層管理能否全力以赴起著決定性的作用 。 從企業(yè)職能間的橫向配合來(lái)看 ， 要保證和提高產(chǎn)品質(zhì)量必須使企業(yè)研制 ． 維持和改進(jìn)質(zhì)量的所有活動(dòng)構(gòu)成為一個(gè)有效的整體 。 （ 4） 多方法的質(zhì)量管理 影響產(chǎn)品質(zhì)量和服務(wù)質(zhì)量的因素越來(lái)越復(fù)雜 。 要把這一系列的因素系統(tǒng)地控制起來(lái) ， 全面管好 ， 就必須根據(jù)不同情況 ， 區(qū)別不同的影響因素 ， 廣泛 、 靈活地運(yùn)用多種多樣的現(xiàn)代化管理辦法來(lái)解決當(dāng)代質(zhì)量問(wèn)題 。 3． TQM意義 開(kāi)展全面質(zhì)量管理具有十分重要的意義 ， 包括高質(zhì)量、 低成本 、 高收益 、 顧客忠誠(chéng)和員工的活性化等幾個(gè)方面： （ 1） 高質(zhì)量是全面質(zhì)量管理最直接的成效； （ 2） 高質(zhì)量會(huì)意味著更低的成本 ， 因?yàn)樗鼫p少了差錯(cuò) 、 返工和非增值的工作 ， 加速了生產(chǎn)流程； （ 3） 高質(zhì)量會(huì)帶來(lái)更高的收益； （ 4） 全面質(zhì)量管理能夠改進(jìn)產(chǎn)品售后服務(wù) ， 為組織造就忠誠(chéng)的顧客 ， 提高市場(chǎng)占有率； （ 5） 全面質(zhì)量管理能鼓舞員工的士氣和增強(qiáng)質(zhì)量意識(shí) ， 為組織造就了活性化的雇員 。 （ 二 ） TQM與 GMP 實(shí)施 GMP是藥品生產(chǎn)企業(yè)推行 TQM的具體措施 。 藥品只按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格 ， 并不能完全地客觀地反映藥品生產(chǎn)的全過(guò)程 ， 而且 ， 對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè) ， 生產(chǎn)過(guò)程是一個(gè)連續(xù)的生產(chǎn)過(guò)程 ， 質(zhì)量檢驗(yàn)是不可逆的 ， 一旦發(fā)現(xiàn)原料 、 輔料 、 半成品 、 成品不合格 ， 往往會(huì)造成很大的浪費(fèi) ， 所以單靠原料 、 輔料 、 半成品 、 成品的控制是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的 ， 需要運(yùn)用全面質(zhì)量管理進(jìn)行生產(chǎn)全過(guò)程的控制 。 只有生產(chǎn)過(guò)程控制在穩(wěn)定狀態(tài)下 ， 才能保證半成品流入下道工序 ， 才能最大程度地保證成品合格 ， 才能盡可能地減少浪費(fèi) 。 藥品生產(chǎn)企業(yè)只有從原料采購(gòu) 、 入庫(kù)開(kāi)始， 一直到制造 、 成品出廠全過(guò)程實(shí)施 GMP管理 ， 質(zhì)量才能真正得到保證 。 四、 用 PDCA改進(jìn) GMP實(shí)施與管理質(zhì)量 質(zhì)量改進(jìn)是指為了向本組織及其顧客雙方提供更多的效益 ， 在整個(gè)組織內(nèi)采取旨在提高活動(dòng)和過(guò)程效率和效果的各種措施 。 質(zhì)量改進(jìn)的目的是為了讓供需雙方都能獲得利益 ， 提高效率和效果 。 質(zhì)量改進(jìn)是一個(gè)過(guò)程 , 而且是一個(gè)循環(huán)過(guò)程 。 GMP僅指明要求的目標(biāo) ， 而沒(méi)有列出如何達(dá)到這些目標(biāo)的解決辦法 。 這就要為員工提供持續(xù)改進(jìn)方法和工具的培訓(xùn)， 在組織內(nèi)應(yīng)用始終如一的方法來(lái)持續(xù)改進(jìn)組織的業(yè)績(jī) ， 以質(zhì)量求生存 ， 向管理要效益 。 持續(xù)改進(jìn)的基本工作方法 ， 就是 PDCA循環(huán) 。 （一） PDCA循環(huán)的含義 P、 D、 C、 A四個(gè)英文字母所代表的含義如下： （ 1） P（ Plan） —— 計(jì)劃，確定方針和目標(biāo)，確定活動(dòng)計(jì)劃； （ 2） D（ Do） —— 執(zhí)行，實(shí)地去做，實(shí)現(xiàn)計(jì)劃中的內(nèi)容； （ 3） C（ Check） —— 檢查，總結(jié)執(zhí)行計(jì)劃的結(jié)果，注意效果，找出問(wèn)題； （ 4） A（ Action） —— 處理，對(duì)總結(jié)檢查的結(jié)果進(jìn)行處理，成功的經(jīng)驗(yàn)加以肯定并適當(dāng)推廣、標(biāo)準(zhǔn)化；失敗的教訓(xùn)加以總結(jié)，以免重現(xiàn)，未解決的問(wèn)題放到下一個(gè) PDCA循環(huán)。 PDCA循環(huán)是質(zhì)量管理的基本方法。 這四個(gè)過(guò)程不是運(yùn)行一次就完結(jié)，而是要周而復(fù)始地進(jìn)行。一個(gè)循環(huán)完了，解決了一部分的問(wèn)題，可能還有其它問(wèn)題尚未解決，或者又出現(xiàn)了新的問(wèn)題，再進(jìn)行下一次循環(huán) . PDCA循環(huán) （二） PDCA循環(huán)的實(shí)施步驟 實(shí)施 PDCA循環(huán)可以劃分為四個(gè)階段，八個(gè)步驟。 1. 四個(gè)階段 在計(jì)劃階段，要通過(guò)市場(chǎng)調(diào)查、用戶訪問(wèn)等，摸清用戶對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的要求，確定質(zhì)量政策、質(zhì)量目標(biāo)和質(zhì)量計(jì)劃等。它包括現(xiàn)狀調(diào)查、原因分析、確定要因和制定計(jì)劃四個(gè)步驟。 在執(zhí)行階段，要實(shí)施上一階段所規(guī)定的內(nèi)容，如根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試制、試驗(yàn)，其中包括計(jì)劃執(zhí)行前的人員培訓(xùn)。它只有一個(gè)步驟：執(zhí)行計(jì)劃。 在檢查階段，主要是在計(jì)劃執(zhí)行過(guò)程之中或執(zhí)行之后，檢查執(zhí)行情況，看是否符合計(jì)劃的預(yù)期結(jié)果。該階段也只有一個(gè)步驟：效果檢查。 在處理階段，主要是根據(jù)檢查結(jié)果，采取相應(yīng)的措施。鞏固成績(jī)，把成功的經(jīng)驗(yàn)盡可能納入標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，遺留問(wèn)題則轉(zhuǎn)入下一個(gè) PDCA循環(huán)去解決。它包括兩個(gè)步驟：鞏固措施和下一步的打算。 2. 八個(gè)步驟 作為進(jìn)行工作和發(fā)現(xiàn)、解決問(wèn)題的工具， PDCA循環(huán)的四個(gè)階段又可細(xì)分為八個(gè)步驟 每個(gè)步驟的具體內(nèi)容如下： ①分析現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題； ②分析產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)題的各種影響因素； ③找出影響質(zhì)量的主要因素。； ④針對(duì)影響質(zhì)量的主要因素，采取解決的措施； —— 為什么要制定這個(gè)措施？ —— 達(dá)到什么目標(biāo)？ —— 在何處執(zhí)行？ —— 由誰(shuí)負(fù)責(zé)完成？ —— 什么時(shí)間完成？ —— 怎樣執(zhí)行？ ⑤實(shí)施改進(jìn)措施計(jì)劃； ⑥檢查實(shí)施效果； ⑦對(duì)成功的經(jīng)驗(yàn)和失敗的教訓(xùn)進(jìn)行總結(jié)，并將成功的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化； ⑧把沒(méi)有解決或新出現(xiàn)的問(wèn)題轉(zhuǎn)入下一個(gè) PDCA循環(huán)中去解決。 （三） PDCA循環(huán)工作方法的特點(diǎn) PDCA循環(huán)有以下四個(gè)明顯特點(diǎn)： 1. 周而復(fù)始 PDCA循環(huán)的四個(gè)過(guò)程不是運(yùn)行一次就完結(jié)，而是周而復(fù)始地進(jìn)行。一個(gè)循環(huán)結(jié)束了，解決了一部分問(wèn)題，可能還有問(wèn)題沒(méi)有解決，或者又出現(xiàn)了新的問(wèn)題，再進(jìn)行下一個(gè) PDCA循環(huán)，依此類推。 2. 大環(huán)帶小環(huán) 類似行星輪系，一個(gè)公司或組織的整體運(yùn)行體系與其內(nèi)部各子體系的關(guān)系，是大環(huán)帶動(dòng)小環(huán)的有機(jī)邏輯組合體。如果把整個(gè)企業(yè)的工作作為一個(gè)大的 PDCA循環(huán)，那么各個(gè)部門、小組還有各自小的 PDCA循環(huán)，就像一個(gè)行星輪系一樣，大環(huán)帶動(dòng)小環(huán)，一級(jí)帶一級(jí)，有機(jī)地構(gòu)成一個(gè)運(yùn)轉(zhuǎn)的體系。 一般大的循環(huán)是小的 PDCA的母體和依據(jù)，小的 PDCA循環(huán)是大的 PDCA循環(huán)的分解和保證。 3. 階梯式上升 PDCA循環(huán)不是停留在一個(gè)水平上的循環(huán)，不斷解決問(wèn)題的過(guò)程就是水平逐步上升的過(guò)程。 PDCA循環(huán)不是在同一水平上循環(huán)，每循環(huán)一次，就解決一部分問(wèn)題，取得一部分成果，工作就前進(jìn)一步，水平就提高一步。到了下一次循環(huán)，上升到一個(gè)新的高度，有了新的目標(biāo)和內(nèi)容。 4. 科學(xué)管理方法的綜合應(yīng)用 PDCA循環(huán)應(yīng)用以 QC七種工具為主的科學(xué)的統(tǒng)計(jì)觀念和處理方法，以及工業(yè)工程中工作研究的方法。 2023版 GMP不僅僅要求行為和產(chǎn)品質(zhì)量的符合性，而且進(jìn)一步要求產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，相應(yīng)的，我們?cè)趯?shí)施 GMP時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)很多問(wèn)題和需要不斷