【正文】 M 消毒劑供應(yīng)商的評(píng)估 M 監(jiān)測 —— 環(huán)境監(jiān)測 H √ 4．制定檢查清單 5．分析過程小結(jié) 使用 HACCP工具分析過程圖 ?(二 ) 失效模式影響分析（ FMEA）工具及運(yùn)用 ?FMEA為工藝過程和他們對結(jié)果和 /或產(chǎn)品性能的可能影響提供了一種對潛在失效模式的評(píng)估。 HACCP是結(jié)構(gòu)化的方法，它使用技術(shù)和科學(xué)原理去分析、評(píng)估、預(yù)防和控制風(fēng)險(xiǎn)或是由于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、開發(fā)、生產(chǎn)和使用所產(chǎn)生危害的后果。 ?沒有任何工具是萬能的，風(fēng)險(xiǎn)管理工具的應(yīng)用要適當(dāng)，不能為了用風(fēng)險(xiǎn)管理工具而硬性套用管理工具，風(fēng)險(xiǎn)管理工具的使用要與風(fēng)險(xiǎn)的程度、類型、范圍相適應(yīng)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法的應(yīng)用，針對不同的風(fēng)險(xiǎn)所用的方法和文件可以有所不同。 （ 2） 向主管部門和監(jiān)管部門溝通 ， 爭取專業(yè)機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)， 把因藥品質(zhì)量缺陷給患者帶來的危害降到最低水平 。 （三） 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則 有什么風(fēng)險(xiǎn) ? 從哪兒來 ? 對什么有影響 ? 嚴(yán)重程度怎樣 ? 我們?nèi)绾螒?yīng)對 ? ?風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)估的最終目的是在于保護(hù)產(chǎn)品的安全。否則，風(fēng)險(xiǎn)管理就會(huì)流于形式，沒有實(shí)際意義，也無法評(píng)估其效果。 風(fēng)險(xiǎn)具有客觀性、偶然性、必然性、可變性、可識(shí)別性、可控性和可收益性等特征。 2023版 GMP質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)條款 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 第六類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：人員危害。當(dāng)然還可以再細(xì)分，比如污染可分為微粒污染和微生物污染。這是藥事監(jiān)管的需要，也是藥品生產(chǎn)本身的需要。其中蒙牛跌幅最大，為 %。 “大頭娃娃”事件中，三鹿集團(tuán)成功實(shí)現(xiàn)危機(jī)公關(guān)，扭轉(zhuǎn)了不利局面。一度泛濫安徽阜陽農(nóng)村市場、由全國各地?zé)o良商人制造的“無營養(yǎng)”劣質(zhì)嬰兒奶粉，已經(jīng)殘害嬰兒六七十名，至少有 8名嬰兒因?yàn)檫@種怪病而夭折，給這里還相當(dāng)貧困的一個(gè)個(gè)農(nóng)民家庭以無情的打擊。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時(shí)建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運(yùn)行。 （系統(tǒng)論） 識(shí)別、理解和管理作為體系的相互關(guān)聯(lián)的過程，有助于組織實(shí)現(xiàn)其目標(biāo)的 效率 和有效性。它是質(zhì)量文化的一個(gè)重要組成部分。 質(zhì)量改進(jìn)的內(nèi)容： ①產(chǎn)品改進(jìn)或開發(fā)； ②人員素質(zhì)的提高，以減少差錯(cuò)、提高效益； ③需求體系所有相互關(guān)聯(lián)或相互作用的要素更加組合，以提高體系的有效性； ④尋求最佳方法，充分利用資源，以優(yōu)化過程。以達(dá)到質(zhì)量要求，獲取經(jīng)濟(jì)效益，而采用的各種質(zhì)量作業(yè)技術(shù)和活動(dòng)。 （ 5）質(zhì)量管理通過質(zhì)量管理體系進(jìn)行過程管理、質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)，確保質(zhì)量方針、質(zhì)量職責(zé)和形成文件程序的實(shí)施和質(zhì)量目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)，滿足客戶要求，提高客戶滿意度?！? 質(zhì)量管理的主要內(nèi)容是：規(guī)定質(zhì)量方針、目標(biāo)、職責(zé)和程序，并通過建立和保持的相關(guān)體系進(jìn)行過程管理、質(zhì)量策劃。因此可以說，實(shí)施 GMP標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)企業(yè)生存和發(fā)展的基礎(chǔ)，通過 GMP認(rèn)證是產(chǎn)品通向世界的準(zhǔn)入證 . 實(shí)施 GMP意義 一、加速制藥工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程。 質(zhì)量體系的要求 根據(jù)國際通行的規(guī)則， GMP是由一國政府頒布的、藥品生產(chǎn)企業(yè)必須達(dá)到的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)，具有較強(qiáng)的專屬性和強(qiáng)制性。 3．保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系 (1)在管理方面 例如，質(zhì)量管理部門獨(dú)立行使質(zhì)量管理職責(zé)；機(jī)械設(shè)備、工具、量具定期維修校正；檢查生產(chǎn)工序各階段的質(zhì)量，包括工程檢查：有計(jì)劃的 合理的質(zhì)量控制，包括質(zhì)量管理實(shí)施計(jì)劃、試驗(yàn)方案、技術(shù)改造、質(zhì)量攻關(guān)要適應(yīng)生產(chǎn)計(jì)劃要求：追蹤藥品批號(hào)，并作好記錄；在適當(dāng)條件下保存出廠后的產(chǎn)品質(zhì)量檢查留下的樣品：收集消費(fèi)者對藥品投訴的情報(bào)信息，隨時(shí)完善生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理等： (2)在裝備方面 例如，操作室和機(jī)械設(shè)備的合理配備，采用先進(jìn)的設(shè)備及合理的工藝布局；為保證質(zhì)量管理的實(shí)施，配備必要的實(shí)驗(yàn)、檢驗(yàn)設(shè)備和工具等。 （三） GMP框架 專業(yè)性管理角度， GMP分兩大方面 （ 1）質(zhì)量控制系統(tǒng)：對原料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制；質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。預(yù)防為主、事先控制準(zhǔn)則及全過程管理。 截止 2023年年底，我國已有 713家藥品生產(chǎn)企業(yè) (車間 )通過 GMP認(rèn)證。 1985年經(jīng)修改 ,由原國家醫(yī)藥管理局作為 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 》 推行本頒發(fā)；由中國醫(yī)藥工業(yè)公司等編制了 《 藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南 》 （ 1985年版 )，于當(dāng)年12月頒發(fā)。國際衛(wèi)生組織規(guī)定，從 1992年起出口藥品必須按照GMP規(guī)定進(jìn)行生產(chǎn)，藥品出口必須初具 GMP證明文件。 1978年美國再次頒行經(jīng)修訂的 GMP?，F(xiàn)在藥品出廠不僅要檢驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定，而且生產(chǎn)過程要符合規(guī)范要求。因此，在藥品上市大規(guī)模應(yīng)用于人群后，要繼續(xù)跟蹤和評(píng)價(jià)，密切關(guān)注新出現(xiàn)的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，及時(shí)采取有效的控制措施，杜絕藥害事件的重復(fù)發(fā)生。 “反應(yīng)?！?事件對我們有什么啟示 ? 提高臨床前研究水平，完善相關(guān)資料 。高層管理者必須以其實(shí)際行動(dòng)向公眾表明，只有遵循 GMP才是企業(yè)生存發(fā)展的唯一途徑。 威廉 出生的嬰兒沒有臂和腿，手直接連在軀體上，形似海豹，被稱為 “海豹肢” ，這樣的畸形嬰兒死亡率達(dá) 50%以上。 加強(qiáng)藥品上市前的嚴(yán)格審查 藥品是關(guān)系到人體健康的特殊物質(zhì)，由于現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)突飛猛進(jìn)，經(jīng)批準(zhǔn)上市后，其產(chǎn)量巨大、應(yīng)用范圍廣泛，一旦本身存在的缺陷未能在上市前研究中發(fā)現(xiàn)并加以控制，其后果是嚴(yán)重的。 GMP的誕生是制藥工業(yè)史上的里程碑，它標(biāo)志著制藥業(yè)全面質(zhì)量管理的開始 。所以有了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ GMP）。到 1980年有63個(gè)國家頒布了 GMP. 目前 ,已有 100多個(gè)國家實(shí)行了 GMP制度。 （三）中國 GMP發(fā)展進(jìn)程 我國的 GMP全稱為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”。 隨著 GMP的發(fā)展，國際間實(shí)施了藥品 GMP認(rèn)證。 2023年 10月 19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議審議通過發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》，自 2023年 3月 1日起施行。因此必須強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，在生產(chǎn)過程中建立 質(zhì)量保證體系 ，實(shí)行全面質(zhì)量保證，確保藥品質(zhì)量。 從生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)的角度， GMP的主要框架圖示： 硬件系統(tǒng)：廠房、設(shè)施、設(shè)備等 GMP 軟件系統(tǒng)：組織機(jī)構(gòu)、制度、衛(wèi)生、文件 人員：人是 GMP中最關(guān)鍵的因素 （四） GMP的三大目標(biāo)要素 1．將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度 (1)在管理方面 例如，質(zhì)量管理部門從生產(chǎn)管理部門獨(dú)立出來；建立相互監(jiān)督檢查制度；指定各部門責(zé)任者；制訂規(guī)范的實(shí)施細(xì)則和作業(yè)程序：各生產(chǎn)工序嚴(yán)格復(fù)核 ,如稱量、材料貯存領(lǐng)用等；在各生產(chǎn)工序，對用于生產(chǎn)的運(yùn)送容器、主要機(jī)械。在藥品生產(chǎn)中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，可以更好的判斷藥品生產(chǎn)過程的穩(wěn)定程度并預(yù)見生產(chǎn)過程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，從而判斷可能發(fā)生的突發(fā)事件，并采取相應(yīng)措施避免其發(fā)生或降低其危害程度。 五、 GMP制度的意義 實(shí)施 GMP的目的 GMP是為保證藥品在規(guī)定的質(zhì)量下持續(xù)生產(chǎn)的體系。 任務(wù)二 領(lǐng)會(huì) GMP質(zhì)量管理的基本要求 一、質(zhì)量管理概述 （一）質(zhì)量概念 質(zhì)量 20世紀(jì) 80年代，質(zhì)量管理進(jìn)入到 TQM（全面質(zhì)量管理）階段，將質(zhì)量定義為“一組固有特性滿足要求的程度”。 （ 2）質(zhì)量管理應(yīng)規(guī)定 ①質(zhì)量方針（組織應(yīng)遵循的質(zhì)量政策、質(zhì)量觀念和活動(dòng)準(zhǔn)則，以質(zhì)量追求和承諾。 質(zhì)量管理體系 指確定質(zhì)量方針、目標(biāo)和職責(zé)，并通過質(zhì)量體系中的質(zhì)量策劃、控制、保證和改進(jìn)來使其實(shí)現(xiàn)的全部活動(dòng)。 質(zhì)量保證 (QA) 質(zhì)量保證（ Quality Assurance）指為使人們確信某一產(chǎn)品、過程或服務(wù)的質(zhì)量所必須的全部有計(jì)劃有組織的活動(dòng)。 。因此組織應(yīng)理解顧客當(dāng)前和未來的需求，滿足顧客要求并爭取超越 顧客期望 。 組織與其 供方 是 相互依存 的，互利的關(guān)系可增強(qiáng)雙方創(chuàng)造價(jià)值的能力。 第十一條 質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗(yàn)等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗(yàn)，確認(rèn)其質(zhì)量符合要求。 2023年爆發(fā)的“阜陽劣質(zhì)奶粉事件”震驚中國，各地都出現(xiàn)因毒奶粉造成的“大頭娃娃“。 三聚氰胺 是一種低毒的化工原料，常被不法商人用作食品添加劑，以提升食品檢測中的蛋白質(zhì)含量指標(biāo)，對于人體而言，長期攝入高含量的三聚氰胺食品，將顯著增加罹患結(jié)石癥的可能性，尤其是對于嬰幼兒危害更為嚴(yán)重。 （ 2）強(qiáng)化企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，建立有效的風(fēng)險(xiǎn)管理機(jī)制。但在藥品生產(chǎn)過程中會(huì)存在種種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，影響生產(chǎn)進(jìn)程或產(chǎn)品質(zhì)量及其判定。 藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)至少有以下七大類： 第一類質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：污染（包含微粒污染、微生物污染）。 制定，目前已經(jīng)進(jìn)入第四階段（ Step 4 2023 年 11 月 9 日），這對于行業(yè)及其監(jiān)管有著重大意義， ICH 文件作為一種全球信息指導(dǎo)，被成熟市場所尊重，不受歐盟、美國和日本等地域限制。 一、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本理論 GMP的核心 風(fēng)險(xiǎn)控制理念 做好藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理， 是貫徹實(shí)施新版 GMP的關(guān)鍵所在。對于藥品來說，主要包含以下幾個(gè)方面： 1．生物性：主要包含細(xì)菌、霉菌、病毒、寄生蟲 ??方面的污染； 2．化學(xué)性：主要包含生產(chǎn)過程中由于清潔劑、殺菌劑殘留帶來的污染，以及物料在生產(chǎn)、儲(chǔ)存以及轉(zhuǎn)運(yùn)過程中一些致敏物質(zhì)、有毒金屬方面的污染，包材成分溶出，交叉污染帶來的等污染； 3．物理性：主要包含雜質(zhì)、性狀等方面不符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求； 4．品質(zhì)：主要指產(chǎn)品在規(guī)格、裝量、產(chǎn)品標(biāo)志等方面因生產(chǎn)過程中的差錯(cuò)等方面原因引起的不合格。 ? 風(fēng)險(xiǎn)管理的主要特點(diǎn) : 為管理的追求適度性與目標(biāo)有限性， 風(fēng)險(xiǎn)管理技術(shù)的選擇要符合經(jīng)濟(jì)性原則， 風(fēng)險(xiǎn)管理具有生命周期性，實(shí)現(xiàn)全生命周期的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)管理。 典型風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖 風(fēng)險(xiǎn)管理過程 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 對危害源的鑒定和對對接觸這些危害源造成的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估 1）什么時(shí)候出錯(cuò) 2）出錯(cuò)的可能性有多大 3）結(jié)果是什么（嚴(yán)重性） 風(fēng)險(xiǎn)控制 制訂降低和 /或接受風(fēng)險(xiǎn)的決定 1）風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受的水平以上？ 2）怎么才能降低、控制或消除風(fēng)險(xiǎn) 3）在利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源間合適的平衡點(diǎn)是什么？ 4）作為鑒定風(fēng)險(xiǎn)控制結(jié)果而被引入的新的風(fēng)險(xiǎn)是否處于受控狀態(tài) 風(fēng)險(xiǎn)通報(bào) 風(fēng)險(xiǎn)回顧 決策制訂人及其他人員之間交換或分享風(fēng)險(xiǎn)及其管理信息。 （ 2） 藥企主管質(zhì)量的部門或地方監(jiān)管部門對發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過程進(jìn)行評(píng)審 ， 評(píng)審風(fēng)險(xiǎn)管理的控制措施能否防止風(fēng)險(xiǎn)的再發(fā)生 ，評(píng)審的結(jié)果應(yīng)有文件記錄 ， 并得到質(zhì)量主管部門的認(rèn)可 。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以應(yīng)用于，但不僅限于以下方面： 確定和評(píng)估產(chǎn)品或流程的偏差或產(chǎn)品投訴對質(zhì)量和藥政法規(guī)造成的潛在的影響，包括對不同市場的影響； 評(píng)估和確定內(nèi)部的和外部的質(zhì)量審計(jì)的范圍； 廠房設(shè)施、建筑材料、通用工程及預(yù)防性維護(hù)項(xiàng)目或計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的新建或改造的評(píng)估； 確定確認(rèn)、驗(yàn)證活動(dòng)的范圍和深度； 評(píng)估質(zhì)量體系，如材料、產(chǎn)品發(fā)放、標(biāo)簽或批審核的效果或變化。 （一）危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（ HACCP）工具及運(yùn)用 ? HACCP(危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn) )方法一直以來用于食品安全管理體系。可對此進(jìn)行控制，對防范和消除藥品質(zhì)量危害或?qū)⑵浣抵量山邮芩街陵P(guān)重要。在方法學(xué)上，F(xiàn)MEA系統(tǒng)地將復(fù)雜的工藝分析分解成一些可處理的步驟。 儒岙鎮(zhèn) 位于 浙江省 新昌縣 ，是全國有名的膠囊之鄉(xiāng)，有幾十家藥用膠囊生產(chǎn)企業(yè)，年產(chǎn)膠囊一千億粒左右，約占全國藥用膠囊產(chǎn)量的三分之一。工業(yè)明膠做的膠囊和藥用明膠做的膠囊會(huì)有三個(gè)地方差異。 通過呼吸道進(jìn)入的則易積存在肺部。 全面質(zhì)量管理注重顧客價(jià)值，其主導(dǎo)思想就是“顧客的滿意和認(rèn)同是長期贏得市場，創(chuàng)造價(jià)值的關(guān)鍵”。 （ 3） 全企業(yè)的質(zhì)量管理 從縱向的組織管理角度來看 ， 質(zhì)量目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)有賴于企業(yè)的上層 、 中層 、 基層管理乃至一線員工的通力協(xié)作 ， 其中尤以高層管理能否全力以赴起著決定性的作用 。 藥品生產(chǎn)企業(yè)只有從原料采購 、 入庫開始， 一直到制造 、 成品出廠全過程實(shí)施 GMP管理 ， 質(zhì)量才能真正得到保證 。 PDCA循環(huán)是質(zhì)量管理的基本方法。該階段也只有一個(gè)步驟：效果檢查。 2. 大環(huán)帶小環(huán) 類似行星輪系，一個(gè)公司或組織的整體運(yùn)行體系與其內(nèi)部各子體系的關(guān)系，是大環(huán)帶動(dòng)小環(huán)的有機(jī)邏輯組合體