【正文】 系統(tǒng)的、主動預防性的方法，用于保證產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性和安全性，結(jié)構(gòu)化的運用技術(shù)和科學原理去分析、評估、預防和控制產(chǎn)品生命周期中的危險和危害。危害分析和關(guān)鍵控制點，包括如下 7個步驟。 ? （ 1）進行危害分析并確定流程中每個步驟中預防措施 ? （ 2）確定關(guān)鍵控制點 ? （ 3）確定關(guān)鍵控制限度 ? （ 4）確立關(guān)鍵控制點的監(jiān)控系統(tǒng) ? （ 5）制定當監(jiān)控系統(tǒng)顯示關(guān)鍵點失控時所采取的糾正措施 ? （ 6）建立用于證明危害分析和關(guān)鍵控制點系統(tǒng)有效運行得確認系統(tǒng) ? （ 7）建立記錄保存系統(tǒng) ? HACCP是針對危害的系統(tǒng) 前瞻性 和 預防性 的分析方法 。 ? 如果藥品流通過程當中， 關(guān)鍵控制點 可以確定的話，則HACCP是非常有用的 。 ? 危害分析和關(guān)鍵控制點分析的輸出結(jié)果是一個 風險性管理工具 ，便于生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點的監(jiān)控 。 ? 在藥品流通環(huán)節(jié)中，藥品 銷售流向 、 藥品儲存和養(yǎng)護 、藥品的標簽管理 是關(guān)鍵控制點 。 ? 安徽華源藥業(yè)的 “ 欣弗 ” 事件中，除了生產(chǎn)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵控制點沒有處理好，藥品流通過程中，藥品未按照規(guī)定的溫度儲存，導致藥品不合格寫不合格藥品的銷售流向沒有確定導致部分藥品無法召回。 ? 案例 2： HACCP方法在冷鏈運輸中的應用 ? （ 1）進行危害分析：收集和評估潛在的對冷鏈運輸產(chǎn)生危害的原因，如人員、設備、環(huán)境、規(guī)程等，確定有重要影響的危害，并加以解決。 ? （ 2）確定關(guān)鍵控制點：采取控制措施，預防和消除危害并減少到可接受水平，如表 28所示。 表 28 危害分析表 作業(yè)流程 潛在風險問題 嚴重性 預防措施 是否為關(guān)鍵控制的 收貨 隨行的冷藏車的溫度記錄儀數(shù)據(jù)導不出 高 藥品應暫移至符合規(guī)定溫度要求的代驗區(qū)，待獲得運輸全程溫度數(shù)據(jù)，并確認符合規(guī)定后才能移入合格倉庫。 是 溫度記錄數(shù)據(jù)不符合規(guī)定 高 對溫度記錄儀進行驗證 是 儲存 冷藏藥品的儲存不符合說明規(guī)定的要求，未在專用冷庫冰箱冰柜內(nèi)儲存。 高 倉儲人員進行培訓和考核，確保冷藏藥品正確儲存 是 冷酷未經(jīng)過驗證，未安裝自動化的溫度調(diào)控、監(jiān)測、采集及報警系統(tǒng) 高 對冷庫進行驗證，形成相應的 SOP，在冷庫安裝自動化的溫度調(diào)控、監(jiān)測、采集及報警系統(tǒng)。 是 表 28 危害分析表 作業(yè)流程 潛在風險問題 嚴重性 預防措施 是否為關(guān)鍵控制的 分揀 揀貨前，企業(yè)分揀配貨管理人員未正確進行訂單的分析處理。 對分揀人員進行培訓和考核，確保藥品的運輸過程合理 否 分揀人員在放置冷藏藥品時，未規(guī)范操作，藥品直接接觸控溫物質(zhì) 低 對分揀人員進行培訓和考核，確保藥品不直接接觸控溫物質(zhì) 否 運輸 冷鏈長途運輸為選擇適當?shù)倪\輸工具，不符合運輸距離 低 冷鏈運輸選擇適當?shù)倪\輸工具，長途運輸選擇冷藏車，短途運輸可選擇冷藏箱 否 冷藏車未配備溫度自動控制、自動記錄及自動報警系統(tǒng) 高 冷藏車被被溫度自動控制、自動記錄及自動報警系統(tǒng) 高 ? （ 3）制定關(guān)鍵限值：建立關(guān)鍵控制點的可接受水平的標準值。 ? （ 4）建立監(jiān)測體系：有計劃的觀察和檢測每個關(guān)鍵控制點是否得到控制，如表 29所示 關(guān)鍵控制點 顯著危害 預防措施的關(guān)鍵控制限度 監(jiān)控 對象 方法 頻率 負責人 糾錯行動 記錄 審核 ? （ 5）建立糾偏措施，當關(guān)鍵控制點，失去控制時采取措施，使之符合關(guān)鍵限值。 ? （ 6）建立確認程序采用其他程序確認， haccp系統(tǒng)實施有效性，如表 29所示。 ? （ 7）的程序記錄：建立標準操作規(guī)程依據(jù)該規(guī)程和相關(guān)記錄培訓員工。 關(guān)鍵控制點 顯著危害 預防措施的關(guān)鍵控制限度 監(jiān)控 對象 方法 頻率 負責人 糾錯行動 記錄 審核 ? （ Failure Mode Effect Analysis， FMEA） 是一個被廣泛應用的方法，用于評估流程的 潛在失敗模式 及其對 目標或產(chǎn)品質(zhì)量 的可能影響 。 ? 原因被確認后，可以采取相應措施將潛在風險消除、降低或控制起來。 ? 其輸出結(jié)果是每個潛在失敗模式的相對風險程度“得分”，并按照得分進行重要性排序。 ? 該方法可應用于藥品流通過程中對潛在風險的分析以確定高風險環(huán)境。 ? 案例 3：失敗模式和影響分析 的應用 ? 以藥品經(jīng)營企業(yè)冷庫溫度控制系統(tǒng)作為案例，來介紹如何應用 FMEA工具進行風險管理。 ? （ 1）風險評價指標的賦值如表 210， 211,212 表 210 嚴重程度評級 等級評分 嚴重程度描述 1 對藥品的儲存和質(zhì)量影響 不明顯 2 對藥品的儲存和質(zhì)量有 輕微影響 3 對藥品的儲存和質(zhì)量有 中等程度 影響，會導致 少量 批次藥品不合格 4 對藥品的儲存和質(zhì)量有 嚴重程度 影響會導致 較多 批次藥品不合格 5 對藥品的儲存和質(zhì)量有 非常嚴重 程度影響會導致 大量 批次藥品不合格。 表 211 故障發(fā)生的可能性 等級評分 可能性描述 1 5年或更長時間發(fā)生一次 2 1年發(fā)生 1次 3 1季度發(fā)生 1次 4 1月發(fā)生一次 5 1月發(fā)生 2次以上 表 212 檢測能力評級 等級評分 檢測能力描述 1 需要專業(yè)培訓的員工和儀器 ， 才能檢測到 2 需要專業(yè)儀器和普通員工就可以檢測到 3 需要仔細檢查才可以發(fā)現(xiàn)問題 4 日常巡邏就很容易發(fā)現(xiàn)問題。 ? 案例 3：失敗模式和影響分析 的應用 ? （ 2）風險優(yōu)先數(shù) RPN 的計算 ? RPN=Severity（嚴重程度） Occurrence（發(fā)生頻率） Detection（檢測等級） ? （ 3）風險識別可以根據(jù)人員設備規(guī)程環(huán)境等因素入手，分別進行潛在風險因素識別，如表 213所示。 表 213 風險因素評估表 問題分類 潛在風險問題 嚴重性 可能性 PRN計算 風險評價 干預措施 人員問題 人員素質(zhì)差，無法操作設備 外部部門到倉庫，隨意進出，不嚴守關(guān)門制度 5 4 3 4 60 64 中 中 安排素質(zhì)符合人員擔任，或加強培訓和考核 加強標識宣，傳加強管理， 設備問題 設備未進行過驗證，已經(jīng)使用多年 設備無自動記錄裝置 5 5 3 4 60 60 中 中 盡快起草驗證計劃 立即增加自動記錄裝置 規(guī) 程問題 操作規(guī)程沒有 標識不健全容易錯誤操作 4 4 5 4 60 48 中 低 起草 sop 完善各類標識，確保標識無誤 環(huán)境問題 倉庫老化，保溫措施不到位 倉庫屋頂老化可能漏雨 5 5 3 4 45 80 低 高 立即啟動維修計劃限期完成 立即啟動維修計劃限期完成 ? 案例 3：失敗模式和影響分析 的應用 ? （ 4） RPN 計算 通過 PRN計算，將風險級別分為高、中、低。對于高風險問題，立即解決；對于中等風險問題，要限期解決（如一個月）；對于低風險問題，可以暫不安排。 ? （ 5）風險控制措施：針對不同的問題，結(jié)合企業(yè)資源和相關(guān)分析，列出可行的解決措施。 ? （ 6）風險交流：在風險管理的每個階段，可進行風險交流。 ? （ 7）風險審核：審核工作如下 ? 第一，風險降低措施是否有效； ? 第二，是否有新的風險出現(xiàn)； ? 第三，是否需要進行新的風險管理措施； ? 第四，風險控制措施相關(guān)的 SOP的制定、審核、培訓和批準工作進展如何？ ? （ Fault Tree Analysis， FTA） ? 故障樹是一種描述事故因果關(guān)系的有邏輯 “ 樹 ” ，是安全系統(tǒng)工程中重要的分析方法之一。 ? FTA是一種圖形演繹法，主要遵循從結(jié)果找原因的原則，將項目風險的形成原因由整體到部分按樹枝形狀逐級細化，分析風險及其產(chǎn)生原因之間的因果關(guān)系。、 ? 運用故障樹分析完達山 “ 刺五加 ” 事件，藥品經(jīng)營企業(yè)的藥品儲存不善，質(zhì)量管理環(huán)節(jié)失控和銷售環(huán)境未加以控制這三個因素，導致藥害事件的發(fā)生。 ? ? 是對風險進行比較和排序的工具 。 ? 復雜系統(tǒng)的風險排序通常需要評估每個風險的多個不同 定 量因子和 定 性因子 。 ? 這個工具是將一個基本的風險問題分解成所需要的多個組分 ，以 抓住風險相關(guān)因子 。 ? 這些因子被組合成一個相對風險 得 分以進行風險排序 。 ? “ 過濾器 ” 以風險得分的加權(quán)因子 或截點 的形式用于測量和確定管理方針目標的風險排序。 ? 案例 4：風險排序和過濾在藥品經(jīng)營企業(yè)中 的應用 ? （ 1）質(zhì)量風險識別 定義質(zhì)量風險問題：藥店多長時間進行內(nèi)部審計才能確保 GSP符合性？ ? 規(guī)定系統(tǒng)的范圍：藥店。質(zhì)量風險管理團隊需要還須通過定性篩選以進一步縮小范圍，從而盡量避免不必要的工作。 ? （ 2）質(zhì)量風險分析評估 ? 1）定義首要主題和副主題 所謂首要主題，指對直接與風險問題相關(guān)的風險因素的寬泛組合，副主題則是指直接影響與首要主題相關(guān)風險的風險因素。 ? 風險問題和首要主題副主題的相互延伸，關(guān)系如表 214所示。 表 214 風險問題、首要主題與副主題的相互關(guān)系 問題 需要什么水平和頻率的審計來確保 GSP符合性 首要主題 副主題 人員要求 資質(zhì)、學歷、經(jīng)驗、培訓 文件要求 …… 設備要求 …… ? 2）確定評估方法 根據(jù)質(zhì)量風險評估所需的詳細程序和客觀性，可能需要使用多種因素用于評估風險。 ? 通常，需要開發(fā)額外的標準用于說明綜合的可能性和嚴重性。綜合的可能性可能包括與檢測偏差或缺陷的能力相關(guān)標準。 ? 表 215是用于說明藥店風險評估標準的例子。 ? 此外還可能依據(jù)質(zhì)量風險評估的需要加入其他評估因素，如需要資源、風險成本和法律風險等。 表 215 藥店現(xiàn)場多因素風險評估示例 可能性 嚴重性 距離上一次審計的時間 對客戶的潛在傷害 不符合項發(fā)生的可能性 客戶的人群類型 檢測缺陷 /偏差的能力 對藥品質(zhì)量的潛在危害 質(zhì)量控制的強度 員工水平的符合性 ? 3）建立評分模型 在 確定評估方法后，則需開發(fā)相應的評分模型，用于評估綜合所有風險因素，從而得到風險評分。 ? 簡單來說，評分模型是使用乘法和加法方式計算風險，并在計算時考慮風險因素的重要程度。 ? 加權(quán)評分模型常用的評估模型，是指對每一個風險因素負予一個權(quán)重，并對每一個風險因素采用一致的評分范圍，然后每個加成得分進行相加，從而獲得整體風險得分的評分模型。 ? 權(quán)重可以為百分比或一個范圍內(nèi)的某個值。 ? 表 216為采用加權(quán)評分模型進行風險評估的事例。 表 216 使用加權(quán)評分進行風險評估的事例 風險因素 實際（ 10分制） 權(quán)重 加權(quán)得分 客戶的潛在傷害 5 60% 3 不符合項發(fā)生的可能性 6 15% 檢測偏差的能力 2 25% 員工水平的符合性 5 10% 總分范圍為 1至 10 ? 4） 風險因素的評分與排序 對副主題進行過濾，可以使用風險矩陣進一步縮小風險研究范圍。 ? 例如風險距陣對副主題進行定性評價，可得表 217。 ? 7和 8屬于低風險項。 ? 質(zhì)量風險管理團隊可以通過這一定性評估，將上述兩項從質(zhì)量風險評估中剔除。 表 217 風險因素過濾示例 嚴重性 可能性 低 中 高 對產(chǎn)品質(zhì)量存在高潛在影響 1 2 3 對產(chǎn)品質(zhì)量存在中潛在影響 4 5 6 對產(chǎn)品質(zhì)量存在低潛在印象 7 8 ? 所有評分范圍內(nèi)體系的完整得分將獲得一個簡單且數(shù)字化的排序，從而實現(xiàn)多種方式的排序和過濾 。 ? 表 218為 通過風險排序簡化質(zhì)量風險審核的示例。 表 218 風險排序簡化質(zhì)量風險審核的示例 排序種類 例子 研究中的系統(tǒng)（如人員、設備、質(zhì)量管理等） 整體風險得分，從而聚焦于高風險系統(tǒng) 首要主題 首要主題累計得分，從而聚焦于部分或工作中心 副主題 各系統(tǒng)副主題的得分，從而聚焦于需要得到控制的區(qū)域 評估因素 各系統(tǒng)評估因素的得分，從而對系統(tǒng)關(guān)注點的優(yōu)先度進行排序 ? （ 3）質(zhì)量風險控制 ? 1）風險因素過濾 是通