【正文】 系統(tǒng)的、主動預(yù)防性的方法，用于保證產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性和安全性，結(jié)構(gòu)化的運(yùn)用技術(shù)和科學(xué)原理去分析、評估、預(yù)防和控制產(chǎn)品生命周期中的危險(xiǎn)和危害。危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)，包括如下 7個(gè)步驟。 ? （ 1）進(jìn)行危害分析并確定流程中每個(gè)步驟中預(yù)防措施 ? （ 2）確定關(guān)鍵控制點(diǎn) ? （ 3）確定關(guān)鍵控制限度 ? （ 4）確立關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控系統(tǒng) ? （ 5）制定當(dāng)監(jiān)控系統(tǒng)顯示關(guān)鍵點(diǎn)失控時(shí)所采取的糾正措施 ? （ 6）建立用于證明危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)系統(tǒng)有效運(yùn)行得確認(rèn)系統(tǒng) ? （ 7）建立記錄保存系統(tǒng) ? HACCP是針對危害的系統(tǒng) 前瞻性 和 預(yù)防性 的分析方法 。 ? 如果藥品流通過程當(dāng)中， 關(guān)鍵控制點(diǎn) 可以確定的話，則HACCP是非常有用的 。 ? 危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)分析的輸出結(jié)果是一個(gè) 風(fēng)險(xiǎn)性管理工具 ，便于生產(chǎn)過程中關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)控 。 ? 在藥品流通環(huán)節(jié)中，藥品 銷售流向 、 藥品儲存和養(yǎng)護(hù) 、藥品的標(biāo)簽管理 是關(guān)鍵控制點(diǎn) 。 ? 安徽華源藥業(yè)的 “ 欣弗 ” 事件中，除了生產(chǎn)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵控制點(diǎn)沒有處理好，藥品流通過程中，藥品未按照規(guī)定的溫度儲存，導(dǎo)致藥品不合格寫不合格藥品的銷售流向沒有確定導(dǎo)致部分藥品無法召回。 ? 案例 2： HACCP方法在冷鏈運(yùn)輸中的應(yīng)用 ? （ 1）進(jìn)行危害分析：收集和評估潛在的對冷鏈運(yùn)輸產(chǎn)生危害的原因，如人員、設(shè)備、環(huán)境、規(guī)程等，確定有重要影響的危害，并加以解決。 ? （ 2）確定關(guān)鍵控制點(diǎn)：采取控制措施，預(yù)防和消除危害并減少到可接受水平，如表 28所示。 表 28 危害分析表 作業(yè)流程 潛在風(fēng)險(xiǎn)問題 嚴(yán)重性 預(yù)防措施 是否為關(guān)鍵控制的 收貨 隨行的冷藏車的溫度記錄儀數(shù)據(jù)導(dǎo)不出 高 藥品應(yīng)暫移至符合規(guī)定溫度要求的代驗(yàn)區(qū)，待獲得運(yùn)輸全程溫度數(shù)據(jù)，并確認(rèn)符合規(guī)定后才能移入合格倉庫。 是 溫度記錄數(shù)據(jù)不符合規(guī)定 高 對溫度記錄儀進(jìn)行驗(yàn)證 是 儲存 冷藏藥品的儲存不符合說明規(guī)定的要求，未在專用冷庫冰箱冰柜內(nèi)儲存。 高 倉儲人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，確保冷藏藥品正確儲存 是 冷酷未經(jīng)過驗(yàn)證，未安裝自動化的溫度調(diào)控、監(jiān)測、采集及報(bào)警系統(tǒng) 高 對冷庫進(jìn)行驗(yàn)證，形成相應(yīng)的 SOP，在冷庫安裝自動化的溫度調(diào)控、監(jiān)測、采集及報(bào)警系統(tǒng)。 是 表 28 危害分析表 作業(yè)流程 潛在風(fēng)險(xiǎn)問題 嚴(yán)重性 預(yù)防措施 是否為關(guān)鍵控制的 分揀 揀貨前，企業(yè)分揀配貨管理人員未正確進(jìn)行訂單的分析處理。 對分揀人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，確保藥品的運(yùn)輸過程合理 否 分揀人員在放置冷藏藥品時(shí)，未規(guī)范操作，藥品直接接觸控溫物質(zhì) 低 對分揀人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，確保藥品不直接接觸控溫物質(zhì) 否 運(yùn)輸 冷鏈長途運(yùn)輸為選擇適當(dāng)?shù)倪\(yùn)輸工具，不符合運(yùn)輸距離 低 冷鏈運(yùn)輸選擇適當(dāng)?shù)倪\(yùn)輸工具，長途運(yùn)輸選擇冷藏車，短途運(yùn)輸可選擇冷藏箱 否 冷藏車未配備溫度自動控制、自動記錄及自動報(bào)警系統(tǒng) 高 冷藏車被被溫度自動控制、自動記錄及自動報(bào)警系統(tǒng) 高 ? （ 3）制定關(guān)鍵限值：建立關(guān)鍵控制點(diǎn)的可接受水平的標(biāo)準(zhǔn)值。 ? （ 4）建立監(jiān)測體系：有計(jì)劃的觀察和檢測每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)是否得到控制，如表 29所示 關(guān)鍵控制點(diǎn) 顯著危害 預(yù)防措施的關(guān)鍵控制限度 監(jiān)控 對象 方法 頻率 負(fù)責(zé)人 糾錯(cuò)行動 記錄 審核 ? （ 5）建立糾偏措施，當(dāng)關(guān)鍵控制點(diǎn)，失去控制時(shí)采取措施，使之符合關(guān)鍵限值。 ? （ 6）建立確認(rèn)程序采用其他程序確認(rèn)， haccp系統(tǒng)實(shí)施有效性，如表 29所示。 ? （ 7）的程序記錄：建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程依據(jù)該規(guī)程和相關(guān)記錄培訓(xùn)員工。 關(guān)鍵控制點(diǎn) 顯著危害 預(yù)防措施的關(guān)鍵控制限度 監(jiān)控 對象 方法 頻率 負(fù)責(zé)人 糾錯(cuò)行動 記錄 審核 ? （ Failure Mode Effect Analysis， FMEA） 是一個(gè)被廣泛應(yīng)用的方法，用于評估流程的 潛在失敗模式 及其對 目標(biāo)或產(chǎn)品質(zhì)量 的可能影響 。 ? 原因被確認(rèn)后，可以采取相應(yīng)措施將潛在風(fēng)險(xiǎn)消除、降低或控制起來。 ? 其輸出結(jié)果是每個(gè)潛在失敗模式的相對風(fēng)險(xiǎn)程度“得分”，并按照得分進(jìn)行重要性排序。 ? 該方法可應(yīng)用于藥品流通過程中對潛在風(fēng)險(xiǎn)的分析以確定高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境。 ? 案例 3：失敗模式和影響分析 的應(yīng)用 ? 以藥品經(jīng)營企業(yè)冷庫溫度控制系統(tǒng)作為案例，來介紹如何應(yīng)用 FMEA工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。 ? （ 1）風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)指標(biāo)的賦值如表 210， 211,212 表 210 嚴(yán)重程度評級 等級評分 嚴(yán)重程度描述 1 對藥品的儲存和質(zhì)量影響 不明顯 2 對藥品的儲存和質(zhì)量有 輕微影響 3 對藥品的儲存和質(zhì)量有 中等程度 影響，會導(dǎo)致 少量 批次藥品不合格 4 對藥品的儲存和質(zhì)量有 嚴(yán)重程度 影響會導(dǎo)致 較多 批次藥品不合格 5 對藥品的儲存和質(zhì)量有 非常嚴(yán)重 程度影響會導(dǎo)致 大量 批次藥品不合格。 表 211 故障發(fā)生的可能性 等級評分 可能性描述 1 5年或更長時(shí)間發(fā)生一次 2 1年發(fā)生 1次 3 1季度發(fā)生 1次 4 1月發(fā)生一次 5 1月發(fā)生 2次以上 表 212 檢測能力評級 等級評分 檢測能力描述 1 需要專業(yè)培訓(xùn)的員工和儀器 ， 才能檢測到 2 需要專業(yè)儀器和普通員工就可以檢測到 3 需要仔細(xì)檢查才可以發(fā)現(xiàn)問題 4 日常巡邏就很容易發(fā)現(xiàn)問題。 ? 案例 3：失敗模式和影響分析 的應(yīng)用 ? （ 2）風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) RPN 的計(jì)算 ? RPN=Severity（嚴(yán)重程度） Occurrence（發(fā)生頻率） Detection（檢測等級） ? （ 3）風(fēng)險(xiǎn)識別可以根據(jù)人員設(shè)備規(guī)程環(huán)境等因素入手，分別進(jìn)行潛在風(fēng)險(xiǎn)因素識別，如表 213所示。 表 213 風(fēng)險(xiǎn)因素評估表 問題分類 潛在風(fēng)險(xiǎn)問題 嚴(yán)重性 可能性 PRN計(jì)算 風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 干預(yù)措施 人員問題 人員素質(zhì)差，無法操作設(shè)備 外部部門到倉庫，隨意進(jìn)出，不嚴(yán)守關(guān)門制度 5 4 3 4 60 64 中 中 安排素質(zhì)符合人員擔(dān)任，或加強(qiáng)培訓(xùn)和考核 加強(qiáng)標(biāo)識宣，傳加強(qiáng)管理， 設(shè)備問題 設(shè)備未進(jìn)行過驗(yàn)證，已經(jīng)使用多年 設(shè)備無自動記錄裝置 5 5 3 4 60 60 中 中 盡快起草驗(yàn)證計(jì)劃 立即增加自動記錄裝置 規(guī) 程問題 操作規(guī)程沒有 標(biāo)識不健全容易錯(cuò)誤操作 4 4 5 4 60 48 中 低 起草 sop 完善各類標(biāo)識，確保標(biāo)識無誤 環(huán)境問題 倉庫老化，保溫措施不到位 倉庫屋頂老化可能漏雨 5 5 3 4 45 80 低 高 立即啟動維修計(jì)劃限期完成 立即啟動維修計(jì)劃限期完成 ? 案例 3：失敗模式和影響分析 的應(yīng)用 ? （ 4） RPN 計(jì)算 通過 PRN計(jì)算，將風(fēng)險(xiǎn)級別分為高、中、低。對于高風(fēng)險(xiǎn)問題，立即解決；對于中等風(fēng)險(xiǎn)問題，要限期解決（如一個(gè)月）；對于低風(fēng)險(xiǎn)問題，可以暫不安排。 ? （ 5）風(fēng)險(xiǎn)控制措施：針對不同的問題，結(jié)合企業(yè)資源和相關(guān)分析，列出可行的解決措施。 ? （ 6）風(fēng)險(xiǎn)交流：在風(fēng)險(xiǎn)管理的每個(gè)階段，可進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)交流。 ? （ 7）風(fēng)險(xiǎn)審核：審核工作如下 ? 第一，風(fēng)險(xiǎn)降低措施是否有效； ? 第二，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)； ? 第三，是否需要進(jìn)行新的風(fēng)險(xiǎn)管理措施； ? 第四，風(fēng)險(xiǎn)控制措施相關(guān)的 SOP的制定、審核、培訓(xùn)和批準(zhǔn)工作進(jìn)展如何？ ? （ Fault Tree Analysis， FTA） ? 故障樹是一種描述事故因果關(guān)系的有邏輯 “ 樹 ” ，是安全系統(tǒng)工程中重要的分析方法之一。 ? FTA是一種圖形演繹法，主要遵循從結(jié)果找原因的原則，將項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的形成原因由整體到部分按樹枝形狀逐級細(xì)化，分析風(fēng)險(xiǎn)及其產(chǎn)生原因之間的因果關(guān)系。、 ? 運(yùn)用故障樹分析完達(dá)山 “ 刺五加 ” 事件，藥品經(jīng)營企業(yè)的藥品儲存不善，質(zhì)量管理環(huán)節(jié)失控和銷售環(huán)境未加以控制這三個(gè)因素，導(dǎo)致藥害事件的發(fā)生。 ? ? 是對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較和排序的工具 。 ? 復(fù)雜系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)排序通常需要評估每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的多個(gè)不同 定 量因子和 定 性因子 。 ? 這個(gè)工具是將一個(gè)基本的風(fēng)險(xiǎn)問題分解成所需要的多個(gè)組分 ，以 抓住風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)因子 。 ? 這些因子被組合成一個(gè)相對風(fēng)險(xiǎn) 得 分以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排序 。 ? “ 過濾器 ” 以風(fēng)險(xiǎn)得分的加權(quán)因子 或截點(diǎn) 的形式用于測量和確定管理方針目標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)排序。 ? 案例 4：風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾在藥品經(jīng)營企業(yè)中 的應(yīng)用 ? （ 1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)識別 定義質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)問題：藥店多長時(shí)間進(jìn)行內(nèi)部審計(jì)才能確保 GSP符合性？ ? 規(guī)定系統(tǒng)的范圍：藥店。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)需要還須通過定性篩選以進(jìn)一步縮小范圍，從而盡量避免不必要的工作。 ? （ 2）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析評估 ? 1）定義首要主題和副主題 所謂首要主題，指對直接與風(fēng)險(xiǎn)問題相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素的寬泛組合，副主題則是指直接影響與首要主題相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)因素。 ? 風(fēng)險(xiǎn)問題和首要主題副主題的相互延伸，關(guān)系如表 214所示。 表 214 風(fēng)險(xiǎn)問題、首要主題與副主題的相互關(guān)系 問題 需要什么水平和頻率的審計(jì)來確保 GSP符合性 首要主題 副主題 人員要求 資質(zhì)、學(xué)歷、經(jīng)驗(yàn)、培訓(xùn) 文件要求 …… 設(shè)備要求 …… ? 2）確定評估方法 根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估所需的詳細(xì)程序和客觀性，可能需要使用多種因素用于評估風(fēng)險(xiǎn)。 ? 通常，需要開發(fā)額外的標(biāo)準(zhǔn)用于說明綜合的可能性和嚴(yán)重性。綜合的可能性可能包括與檢測偏差或缺陷的能力相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 ? 表 215是用于說明藥店風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)的例子。 ? 此外還可能依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估的需要加入其他評估因素，如需要資源、風(fēng)險(xiǎn)成本和法律風(fēng)險(xiǎn)等。 表 215 藥店現(xiàn)場多因素風(fēng)險(xiǎn)評估示例 可能性 嚴(yán)重性 距離上一次審計(jì)的時(shí)間 對客戶的潛在傷害 不符合項(xiàng)發(fā)生的可能性 客戶的人群類型 檢測缺陷 /偏差的能力 對藥品質(zhì)量的潛在危害 質(zhì)量控制的強(qiáng)度 員工水平的符合性 ? 3）建立評分模型 在 確定評估方法后，則需開發(fā)相應(yīng)的評分模型，用于評估綜合所有風(fēng)險(xiǎn)因素，從而得到風(fēng)險(xiǎn)評分。 ? 簡單來說，評分模型是使用乘法和加法方式計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)，并在計(jì)算時(shí)考慮風(fēng)險(xiǎn)因素的重要程度。 ? 加權(quán)評分模型常用的評估模型，是指對每一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素負(fù)予一個(gè)權(quán)重，并對每一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素采用一致的評分范圍，然后每個(gè)加成得分進(jìn)行相加，從而獲得整體風(fēng)險(xiǎn)得分的評分模型。 ? 權(quán)重可以為百分比或一個(gè)范圍內(nèi)的某個(gè)值。 ? 表 216為采用加權(quán)評分模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的事例。 表 216 使用加權(quán)評分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的事例 風(fēng)險(xiǎn)因素 實(shí)際（ 10分制） 權(quán)重 加權(quán)得分 客戶的潛在傷害 5 60% 3 不符合項(xiàng)發(fā)生的可能性 6 15% 檢測偏差的能力 2 25% 員工水平的符合性 5 10% 總分范圍為 1至 10 ? 4） 風(fēng)險(xiǎn)因素的評分與排序 對副主題進(jìn)行過濾，可以使用風(fēng)險(xiǎn)矩陣進(jìn)一步縮小風(fēng)險(xiǎn)研究范圍。 ? 例如風(fēng)險(xiǎn)距陣對副主題進(jìn)行定性評價(jià)，可得表 217。 ? 7和 8屬于低風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)。 ? 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)可以通過這一定性評估，將上述兩項(xiàng)從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估中剔除。 表 217 風(fēng)險(xiǎn)因素過濾示例 嚴(yán)重性 可能性 低 中 高 對產(chǎn)品質(zhì)量存在高潛在影響 1 2 3 對產(chǎn)品質(zhì)量存在中潛在影響 4 5 6 對產(chǎn)品質(zhì)量存在低潛在印象 7 8 ? 所有評分范圍內(nèi)體系的完整得分將獲得一個(gè)簡單且數(shù)字化的排序，從而實(shí)現(xiàn)多種方式的排序和過濾 。 ? 表 218為 通過風(fēng)險(xiǎn)排序簡化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)審核的示例。 表 218 風(fēng)險(xiǎn)排序簡化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)審核的示例 排序種類 例子 研究中的系統(tǒng)（如人員、設(shè)備、質(zhì)量管理等） 整體風(fēng)險(xiǎn)得分，從而聚焦于高風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng) 首要主題 首要主題累計(jì)得分，從而聚焦于部分或工作中心 副主題 各系統(tǒng)副主題的得分，從而聚焦于需要得到控制的區(qū)域 評估因素 各系統(tǒng)評估因素的得分，從而對系統(tǒng)關(guān)注點(diǎn)的優(yōu)先度進(jìn)行排序 ? （ 3）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 1）風(fēng)險(xiǎn)因素過濾 是通