【正文】 作的現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研作的現(xiàn)代創(chuàng)新藥物研究的新模式究的新模式新藥發(fā)現(xiàn)化合物化合物 石杉堿甲石杉堿甲結(jié)構(gòu)生物學(xué)01 三月 2023 68Protein DataBank (PDB)Small MoleculeDatabasesParallelDOCKHigh Throughput Screening in SilicoAccurate Evaluationof Activity for the HitsAFMEGONWChemLigandReceptor BindingSimulation with MD and QMMolecular DynamicsCombiBuildVirtual Library DesignChemistry andBioassayA System for New Drug Discovery and Design01 三月 2023 69?Structural genomics ?Bioinformatics ?Chemoinformatics?Databaics從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)線索從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)線索我們能做什么？我們能做什么？01 三月 2023 70研究的靶標(biāo)研究的靶標(biāo) (192+Genomics)1. TK (anticancer)2. COX1 COX2 (antiinflammation)3. AChE, ?Secretase (antiAlzheimer)4. K+ Ion Channel (antiarrhythmia)5. MMPs6. GPRs (CCRs)7. CD54, GLP1 (antidiabetes)8. PPAR?01 三月 2023 7101 三月 2023 72降糖藥物 CNPDTCM of Antidiabetes01 三月 2023 73PDBCNPD P1 P2 P3 …. PnK11 K12 K13 …. P1nK21 K22 K23 …. P2n... ... ... …. ...Km1 Km2 Km3 …. PmnC1C2...Cm矩陣結(jié)構(gòu)矩陣結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫間的交叉融合數(shù)據(jù)庫間的交叉融合好的計算方法－好的計算方法－ ParallelDOCK －－ ParallelAutoSock超級計算機(jī)－神威、曙光超級計算機(jī)－神威、曙光充分利用天然產(chǎn)物生物多樣性和基因組序充分利用天然產(chǎn)物生物多樣性和基因組序列信息，同時發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)和先導(dǎo)列信息，同時發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)和先導(dǎo)01 三月 2023 74P1 P2 P3 …. PnK11 K12 K13 …. P1nK21 K22 K23 …. P2n... ... ... …. ...Km1 Km2 Km3 …. PmnC1C2...Cm類藥性數(shù)據(jù)庫類藥性數(shù)據(jù)庫天然產(chǎn)物天然產(chǎn)物NPLike 庫庫虛擬篩選 實驗驗證基因 ?小分子 PDB 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)基因組序列基因組序列 + 高通量結(jié)構(gòu)預(yù)測高通量結(jié)構(gòu)預(yù)測01 三月 2023 75K11 K12 K13 …. P1nK21 K22 K23 …. P2n... ... ... …. ...Km1 Km2 Km3 …. PmnC1C2...Cm作用途徑作用途徑TCM成分成分活性化合物活性化合物主要靶點主要靶點代謝功能代謝功能P1 P2 P3 …. Pn 藥物基因組藥物基因組 蛋白質(zhì)組蛋白質(zhì)組中藥活性成分作用途徑中藥活性成分作用途徑— 生物信息學(xué)、化學(xué)生物學(xué)研究生物信息學(xué)、化學(xué)生物學(xué)研究01 三月 2023 76中草藥有效成分篩選新模式－ 配體 “垂釣 ”技術(shù)建立01 三月 2023 77中草藥有效成分傳統(tǒng)獲得方法?分離?純化?篩選?鑒定造成大量浪費，從總體上說，效率低下 。01 三月 2023 78PPAR?Raw IsolationLigand Fishing SystemLigandreceptors plexesBufferdissociationLCMSCNPD, Ligand Identification 4 KinM01 三月 2023 79Discovering Agonists of Peroxisome Proliferator Activated Receptor ? (PPAR ? )01 三月 2023 8001 三月 2023 8101 三月 2023 8201 三月 2023 83PPAR?DDDC863010001 plexesStructural Biology01 三月 2023 84 ?分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物物理學(xué)創(chuàng)新藥物核心技術(shù)相互結(jié)合。藥物靶點對有效成分的 “直接垂釣 ”， 避免 “盲目篩選 ” ； ?利用 CNPD和高分辨質(zhì)譜相結(jié)合，對天然產(chǎn)物有效成分 實施快速準(zhǔn)確的結(jié)構(gòu)確證 ； ?由于直接應(yīng)用了藥物靶標(biāo)與小分子作用檢測技術(shù)，據(jù)此可以 探索和評價中草藥有效成分的毒副作用。篩選新模式的主要特色01 三月 2023 85基于 CTM活性小分子的“靶標(biāo)垂釣體系 ”建立01 三月 2023 86Why CTM？CTM 活性小分子的靶點多樣性新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)01 三月 2023 87Target Fishing System中藥有效成分陣列溶劑LCMS分析電泳分離及功能測試蛋白身份確認(rèn)細(xì)胞破碎液01 三月 2023 88Discovering ?Secretase Inhibitors01 三月 2023 89Senile plaquesAD involves the formation of senile plaques, consisting mostly of ?amyloid peptide (A?). The formation of these plaques could cause the subsequent immunological and neurotoxic cascade that results in the clinical symptoms of AD. The A? peptide arises from the cleavage of a membranebound protein, amyloid precursor protein (APP).Cleavage of APP to give the A? peptide is acplished by the sequential action of two distinct enzymes: ? and ?secretases. 01 三月 2023 90DDDCBSI0001 Ki=105M01 三月 2023 91Potassium Ion Channel Blocker DesignA Prospective Approach of Finding Antiarrhythmia Drugs01 三月 2023 92新型乙酰膽堿酯酶抑制劑新型乙酰膽堿酯酶抑制劑 ?? 基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計01 三月 2023 93分子碎片分子碎片分子對接分子對接活性部位活性部位外周結(jié)合部位外周結(jié)合部位鏈接鏈接 新化合物新化合物乙乙酰酰膽膽堿堿酯酯酶酶虛擬化學(xué)庫虛擬化學(xué)庫01 三月 2023 94? 新藥研究與篩選過程01 三月 2023 95化學(xué)生物學(xué)醫(yī)學(xué)合成化學(xué)、分析化學(xué)藥理毒理學(xué)、藥物制劑學(xué)藥物動力學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥事管理學(xué)新藥研究01 三月 2023 96新藥臨床前初篩程序初步藥效學(xué)篩選化合物體外組織 /神經(jīng)化學(xué)作用體內(nèi)活性篩選確證生物活性選擇性評價對病理模型的體內(nèi)實驗確證藥理活性發(fā)現(xiàn)毒理學(xué)范圍進(jìn)入新藥篩選網(wǎng)絡(luò)01 三月 2023 97新藥規(guī)范化篩選程序備選化合物 初 選 有活性第二輪篩選有希望的 化合物體內(nèi)活性 研究廣泛藥理毒理學(xué)研究 有臨床價值 的化合物臨床實驗01 三月 2023 98?新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過程01 三月 2023 99謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH