【正文】 人用于檢驗(yàn)是否有罪－如果吃了以后嘔吐，就認(rèn)為征兆消失，被審判者無(wú)罪。?1875年，從 麥角蘑菇 分離到麥角素 (ergotinine)。?1907年， Paul Ehrlich合成了撒爾佛散 (salvarsan)， 引入了化學(xué)治療的概念。 Ehrlich(18541915)德國(guó)細(xì)菌學(xué)家，他是橫跨 19世紀(jì)和 20世紀(jì)最偉大的藥學(xué)家之一，首次引入受體的概念，對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開創(chuàng)了現(xiàn)代藥物研究的新局面。在受體方面作出貢獻(xiàn)的還有ernard(18131878, 法國(guó)生理學(xué)家 )、 Pasteur(18221895, 法國(guó)化學(xué)家 、細(xì)菌學(xué)家 )、 Koch(18431910, 德國(guó)細(xì)菌學(xué)家 , 醫(yī)學(xué)家 , 結(jié)核菌、霍亂菌發(fā)現(xiàn)者 , 曾獲 1905年諾貝爾生理學(xué) 醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) )、 Lister(18271912, 英國(guó)外科學(xué)家 , 近代無(wú)菌手術(shù)法的確立者 )。 1889年在巴黎世界博覽會(huì)上， Basel制藥公司展出了一系列藥物：抗敗血癥藥物、抗風(fēng)濕藥物、洋地黃和生物堿。這種模式非常有效，主導(dǎo)了 20世紀(jì)的藥物研究。?同一時(shí)期，發(fā)現(xiàn)了一系列內(nèi)源性物質(zhì) (endogenous)： 神經(jīng)遞質(zhì)、維生素、膽固醇、激素，并對(duì)部分化合物進(jìn)行了全合成。?1940年代是抗生素時(shí)代，抗生素的發(fā)展超過(guò)了磺胺藥物，典型的代表有青霉素(penicillin)、 四環(huán)素 (tetracycline)、 鏈霉素 (streptomycin)， 結(jié)束了肺結(jié)核危害人類的歷史。?1950年代是精神系統(tǒng)藥物時(shí)代。?1960年，還發(fā)現(xiàn)了兩類抗抗抑郁病藥－單胺氧化酶 (monoamine oxidase)抑制劑和丙咪嗪，人們終于有了抗精神分裂癥和抗抑郁有用藥物。 1952年發(fā)現(xiàn)了利血平 (reserpine)， 1960年發(fā)現(xiàn)了降血壓藥甲基多巴 (methyldopa)?？梢灾斡涂刂频募膊』魜y (cholera)白喉 (diphtheria)肺炎 (pneumonia)丹毒 (erysipelas)麻疹 (measles)流行性腦脊髓膜炎 (meningococcal meningit)百日咳 (pertussis)瘟疫 (plague)小兒麻痹癥 (poliomyelitis)風(fēng)濕熱 (rheumatic fever)猩紅熱 (scarlet fever)天花 (smallpos)葡萄球菌敗血病(staphylococcal septicaemia)亞急性細(xì)菌 心內(nèi)膜炎 (subacute bacterial endocarditis)肺結(jié)核 (tuberculosis)傷寒 (typhoid fever)維生素缺乏 (vitamin deficiency)沒有根本解決方案的疾病可以緩解的疾病哮喘 (asthma)糖尿病 (diabete)心臟病 (hert disease)精神分裂癥 (schizophrenia)梅毒和其他性病 (syphilis, venereal)艾滋病 (AIDS)老年性癡呆 (Alzheimer’s disease)關(guān)節(jié)炎 (Arthritis)癌癥 (cancer)硬化病 (cirrhosis)感冒 (mon cold)生殖皰疹性咽峽炎 (genital herps)亨廷登硬化癥 (huntingdon’s sclerosis)流行性感冒 (influenza)多樣的硬化癥 (multiple sclerosis)帕金森癥 (parkinson’s disease)肺部纖維化 (pulmonary fibrosis)老齡化問題 (Senility, geriatrin)沒有根本解決方案的疾病阿司匹林－一個(gè)神奇藥物的歷史?柳樹 (Willow)喜愛生長(zhǎng)在潮濕的土壤里，其枝葉總是往地面長(zhǎng)。?1763年 6月 2日，英國(guó) 牧師 Edward Stone在倫敦皇家學(xué)會(huì)講了計(jì)劃：他考慮用柳樹葉皮退燒。烙印 (imprint)學(xué)說(shuō)?實(shí)際上金雞納樹皮和柳樹皮退不同的燒，金雞納樹皮退的是瘧疾引起的燒。?烙印 (imprint)學(xué)說(shuō)，人們推測(cè)柳樹皮能治療風(fēng)濕病，原因是 ”柳樹的枝具有柔性的伸展性 ”?1829年藥劑師 H Leroux(VitryleFrancois)從柳樹中分離得到了水楊苷(salicin)， 實(shí)際上是一種水楊酸糖，后來(lái)人們從繡線菊屬的灌木的花中分離得到了同樣的物質(zhì)。 1853年法國(guó)斯特拉斯堡的 Gerhardt將水楊苷轉(zhuǎn)化為乙酰水楊酸。?1893年， Bayer公司的 Felix Hoffman首次全合成了乙酰水楊酸，開始了大量生產(chǎn)乙酰水楊酸的歷史。?第二次世界大戰(zhàn)后， Bayer公司失去了阿司匹林的擁有權(quán)。?一個(gè)偶爾的發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生了一個(gè)神奇藥物。?萬(wàn)艾可 (偉哥 )原先是作為一種新藥而用于心臟病的 ,但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)它對(duì)心臟病效果不佳，卻對(duì)陰莖勃起功能障礙 (陽(yáng)萎 )有明顯改善作用，因而產(chǎn)生了大名鼎鼎的 “偉哥 ”。我國(guó)的傳統(tǒng)中藥就是這樣發(fā)展的；自然界中發(fā)現(xiàn)藥物。在此期間，計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)為發(fā)展藥物的候選物。用這類方法發(fā)展的典型藥物有近年上市的一。01 三月 2023 18? 第四種途徑第四種途徑 (第四階段第四階段 )是利用遺傳學(xué)方法研究生命的基本是利用遺傳學(xué)方法研究生命的基本結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) (Building Blocker)和疾病產(chǎn)生的根源，尋找和確證和疾病產(chǎn)生的根源，尋找和確證藥物新靶點(diǎn)，表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)，發(fā)展篩選方法，尋找與藥物新靶點(diǎn)，表達(dá)相應(yīng)的蛋白質(zhì)，發(fā)展篩選方法，尋找與靶標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的分子，然后用進(jìn)行傳統(tǒng)藥理學(xué)測(cè)靶標(biāo)蛋白特異性結(jié)合的分子，然后用進(jìn)行傳統(tǒng)藥理學(xué)測(cè)試、臨床前和臨床研究。抗癌藥物 Herceptin和和 Gleevec是是用這一策略發(fā)展的上市新藥的典型例子；用這一策略發(fā)展的上市新藥的典型例子；? 第五種途徑？第五種途徑？化學(xué)基因組學(xué)化學(xué)基因組學(xué) 創(chuàng)新藥物研究現(xiàn)狀創(chuàng)新藥物研究現(xiàn)狀 醫(yī)藥 ： 全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè)2200億美元1997年3300億美元2023年6000億美元2023年世界醫(yī)藥市場(chǎng)的總銷售額從整體來(lái)說(shuō)，我國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)還缺乏自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，生產(chǎn)的藥物品種多數(shù)屬仿制之列，產(chǎn)品附加值低，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尚未拿到走向世界的 “通行證 ”，在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的激烈競(jìng)爭(zhēng)中，步履維艱。同一品種多家申報(bào)，最多者達(dá)到280家。“如果政府不干預(yù)，中國(guó)的醫(yī)藥市場(chǎng)將在五年內(nèi)完全被國(guó)際醫(yī)藥大公司操縱 !”? 我國(guó)目前醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的藥品大約 97% 是仿制外國(guó)的品種 。? 醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總體經(jīng)濟(jì)效益低下，難以承受國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的強(qiáng)烈沖擊。這種狀況如不采取有力措施加以改變，勢(shì)將威脅我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展，最終影響到我國(guó)的經(jīng)濟(jì)安全和社會(huì)穩(wěn)定 !商品名 一般名 公司名 適應(yīng)癥 作用機(jī)理 02年銷售額 (億美元 )Lipitor atorvastatin Pfizer 降低膽固醇HMGCoA抑制劑86Zocor simvastatin Merck 降低膽固醇HMGCoA抑制劑62Losec/Prilosecomeprazole AstraZeneca 治療潰瘍 質(zhì)子泵抑制劑 52Zypreza olanzapine Eli Lilley 抗精神病 神經(jīng)系統(tǒng)受體拮抗劑40Norvasc amiodipine Pfizer 治療高血壓鈣拮抗劑 40Erypo/ProcritEpoetin? J J (Amgen) 紅細(xì)胞生成素?人體赤蛋白 38Ogastro/PrevacidLansoprazole TAP Pharma 治療潰瘍 質(zhì)子泵抑制劑 36Seroxat/Paxilparoxetine GSK 抗抑郁 SSRI 33Celebrex celecoxib Pfizer 抗炎 COX2抑制劑 31Zoloft sertraline Pfizer 抗抑郁 SSRI 29前 10名藥物銷售總額 447國(guó)際排行前十名藥物 近期國(guó)外的權(quán)威機(jī)構(gòu)根據(jù)國(guó)際藥物的銷售情況，對(duì)藥物研發(fā)技術(shù)進(jìn)行了評(píng)估。 01 三月 2023 28Fail early Strategy?!01 三月 2023 29I、 新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的一般過(guò)程(藥物設(shè)計(jì)、定向合成、對(duì)收集的化合物、組合化學(xué)庫(kù)天然產(chǎn)物 ) 篩選?初步生物活性評(píng)價(jià)?先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)鑒定?結(jié)構(gòu)類似物的合成?生物活性評(píng)價(jià)?體外代謝研究?CADD研究 先導(dǎo)化合物From Hit to Lead(2 ～ 4 years)01 三月 2023 30先導(dǎo)化合物?第二、三輪 活性評(píng)價(jià)?制劑 穩(wěn)定性 研究?代謝和藥物 動(dòng)力學(xué)研究?毒理學(xué) 研究：急性、?亞急性毒性、生殖毒性等等。已知治療性藥物靶標(biāo)的分類Nature Biotechnology, 202301 三月 2023 37人類基因組計(jì)劃