【正文】 囊、軟膠等多種形式。一些咨詢公司認證流程 COS認證服務流程：歐洲藥典適應性認證證書（CEP）不僅被所有歐盟成員國所承認，而且被很多承認歐洲藥典地位的國家所認可，如很多歐盟以外的歐洲國家、澳大利亞和中國。CEP證書能夠替代EDMF文件用于藥品上市申請和原料藥來源的變更申請。　　COS文件的編制是一個復雜的、系統(tǒng)的、細致的工程。EDQM對COS文件的編寫有嚴格的要求和規(guī)定，其中包含著各種工藝控制數(shù)據、工藝驗證和GMP相關的說明、結構證明、雜質分析數(shù)據、方法學研究、質量標準評判、穩(wěn)定性研究等專業(yè)內容。而且，為了避免發(fā)生誤解和歧義，專業(yè)的英文寫作水平也非常關鍵。文件編制人員必須具備在技術、格式、語言和歐洲相關指導法規(guī)方面的多重經驗，而且應對歐洲審查專家的看法有深入的理解?！　∥夜咎峁┑臍W盟原料藥注冊文件編制服務實際上是一個與廠家為了共同的目標一起不斷解決技術障礙和友好合作的過程（具體的工作模式和流程見下圖），從我公司專家開始到企業(yè)采集數(shù)據，指導企業(yè)解決技術難題，到最終文件的定稿，這些都是由我公司的首席專家親自指導和把關。以確保編制文件的前后連貫性和英文的一致性。這樣編制出來的文件能夠更加順利的通過EDQM的審核，企業(yè)可以在最短的時間內獲得證書。 相關服務的流程圖：以下服務未包含歐洲GMP現(xiàn)場檢查的咨詢。由于歐洲的相關審查機構（EDQM）對企業(yè)的現(xiàn)場檢查不斷加強，并且在申請文件中企業(yè)必須要承諾其產品是遵照國際GMP規(guī)范（ICH Q7A）生產的，我們會向提供歐洲GMP培訓和其他相關的咨詢服務，并根據企業(yè)的需求和GMP狀況另行制定咨詢服務的內容。EDMF編制服務流程EDMF是制劑中使用的活性物質技術文件，制劑在歐盟任何成員國上市申請中都需要向注冊當局提交該制劑中活性物質的EDMF文件。因此，對于沒有CEP證書的原料藥（特別是沒有被歐洲藥典收載的原料藥）歐盟的制劑廠商會要求原料藥的生產廠家提供EDMF文件。　　EDMF文件分為公開部分和保密部分，公開部分也稱為申請人部分，這部分文件必須由使用該原料藥的歐洲制劑生產廠商向相關的藥品注冊機構提交，而EDMF的保密部分可以由原料藥的生產廠商直接向歐洲的藥品注冊機構提交。 　　隨著歐盟對原料藥的注冊要求越來越嚴格，未經注冊的原料藥很難被歐洲制劑生產廠商所接受。我國的原料藥生產企業(yè)必須要適應這種制度，編制出口產品的EDMF文件或者直接通過COS認證獲得CEP證書，才能合法地進入歐洲市場。EDMF文件的內容和格式與COS認證的申請文件非常相似，但在審查上所遵循的尺度有所差別，廠家在標準的制訂上有更大的靈活度。因此，我公司幫助企業(yè)編寫EDMF文件的服務程序也與COS認證文件編寫的程序是相似的（如下圖所示）。需要指出的是，EDMF文件的編制也需要遵照同樣的歐洲技術規(guī)范，在技術難度和文件篇幅上并不比COS認證文件的簡單。但由于項目的完成不需要以取得CEP證書為依據，因而項目周期可能會比后者短，因此我們在收費標準上一般會低于COS文件的編寫。常見問題問答Q：CEP和COS都是歐洲藥典適用性證書的縮寫嗎？一旦原料藥廠家拿到CEP證書，是否代表了上市授權，該證書可否作為藥品自由銷售的證明書？A：歐洲藥典適用性證書英文名為：Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，它可以簡寫成COS或者CEP。從原則上來說，當一個原料藥廠家獲得COS證書，可以說它就已經獲得了進入歐洲市場的“準入證”，該原料藥在歐洲范圍內的銷售活動的確是被允許的；但事實上，藥品最終是以制劑形式應用于人體的，其上市前制劑商要按相關法定藥管機構遞交申請資料，經該法定機構批準后才能上市。而且只有當使用該原料藥的制劑上市申請被批準之后，制劑商才會大量購買該原料藥，原料藥的自由銷售環(huán)節(jié)才全部被打通，才是獲得了真正意思上的自由銷售。所以，原料藥的銷售與其歐洲制劑商客戶的上市申請密不可分，在此，建議原料藥廠家在準備COS認證的同時，一定要加強與國外客戶的聯(lián)絡，爭取時間。值得提出的是，在制劑的上市申請資料中，原料藥部分資料只是作為其中的一部分的而提交的。對于獲得COS證書的原料藥，制劑商在藥品上市申請資料中的原料藥部分可以由COS證書來替代，這對于原料藥廠家來說，無論在成本還是技術保密方面，都是很有利、有競爭力的。Q：EDMF與FDA的DMF能否互認？如不能，以后有無可能？南美、中東、東南亞等國家是否認同EDMF，即，編寫了EDMF可不可以不作該地區(qū)的DMF？A：歐洲藥品上市申請之一即為通過原料藥廠家提供EDMF（European Drug Master File，歐洲藥物主文件）；而原料藥進行美國FDA認證的第一步就是該原料藥已經向FDA遞交DMF文件并獲得DMF登記號。二者都是用來證明原料藥質量的文件，但是適用不同的地區(qū)。藥品注冊技術要求和格式在全球的不統(tǒng)一一直是醫(yī)藥企業(yè)和藥管部門關注的重大問題，這也就是ICH出現(xiàn)的原因，即便ICH成立以來，制定了一系列的技術指導原則和采納了統(tǒng)一格式（CTD），但目前為止，實際上每個地區(qū)的申報資料要求并不完全相同，也沒有達到絕對的互認。所以，即便是做了EDMF，在其它國家和地區(qū)進行藥品上市注冊時還是要根據當?shù)氐姆ㄒ?guī)要求提交資料，但對于已經做過EDMF文件的原料藥廠家，再做其它地區(qū)的藥品注冊顯然要簡單的多。Q：COS證書的被授權方除可以用其進行制劑產品的上市/供戶變更的申請時，是否有權查閱COS的申請文件？A：與EDMF比較，COS證書的優(yōu)點之一就是它的保密性要好的多，EDMF文件之中的公開部分要由原料藥廠家交給制劑商，這樣就會或多或少的給原料藥廠家的技術機密帶來隱患；而COS則是由原料藥廠家直接將整個技術文件提交給歐洲藥管當局EDQM，這樣，就充分保證了原料藥廠家的知識產權。Q：COS認證申請可否由歐洲外原料藥生產商直接向EDQM提交？通過COS認證后是否對生產廠家的工藝變更有強制性報告要求？A：可以。COS證書有效期為5年，在這期間，出現(xiàn)任何可能影響產品質量的變化的時候，必須及時向EDQM報告，并遞交更新文件以便EDQM重新評估。即使是在沒有發(fā)生任何變化的情況下，也要向EDQM進行聲明以便更新COS證書。Q：EP5將于2005年1月1日生效，我們已買到新的藥典，能否在2005年1月1日前就執(zhí)行新的標準？我們有一個產品已拿到了COS的注冊號，現(xiàn)在正在準備一些回復性文件。2005年1月1日EP5即將生效，我們的品種對應的專論沒有發(fā)生變化，我們的申請文件是否需要更新修訂，來證明符合EP5？A：EP5生效日期為2005年1月1日，該日期之后采納EP5標準這一點是強制的，同時推薦提前應用該標準