【導(dǎo)讀】中藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求。生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)藥品注冊(cè)的過(guò)程。符合38號(hào)文件規(guī)定情形的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，屬于藥?！端幤饭芾矸ā芳捌鋵?shí)施辦法?！端幤纷?cè)管理辦法》。《關(guān)于加快實(shí)施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)。化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求。已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則。中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求。技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程不得涉及CFDA審評(píng)審批事項(xiàng)內(nèi)容的。改變影響藥品質(zhì)量的原料藥生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)的組織者和實(shí)施者發(fā)生了變化。安全性有效性的新認(rèn)識(shí)。受讓方與轉(zhuǎn)讓方知識(shí)、技術(shù)方面積累與生產(chǎn)習(xí)慣的差異。提升產(chǎn)品質(zhì)量、提高市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。每一項(xiàng)變更均應(yīng)從技術(shù)層面給予充分的評(píng)估和驗(yàn)證。評(píng)估變更事項(xiàng)對(duì)產(chǎn)品安全性產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。制定風(fēng)險(xiǎn)控制的具體措施并進(jìn)行系統(tǒng)驗(yàn)證。、容器選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。充分利用圖表來(lái)展現(xiàn)藥品在轉(zhuǎn)讓前后的一致性或。原輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)名稱與飲片名稱應(yīng)一致。應(yīng)盡量保持一致。有批準(zhǔn)文號(hào)的應(yīng)提供有效的批準(zhǔn)證明性文件。

　　

【正文】 可行。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 70 ?滅菌工藝驗(yàn)證基本要求和關(guān)注重點(diǎn)： ? 終端滅菌工藝： 滅菌前微生物污染水平測(cè)定：參考控制限度為 100CFU/100ml 熱分布和熱穿透試驗(yàn)：驗(yàn)證中采用的樣品情況，溫度探頭的放置，熱分布試驗(yàn)中各溫度探頭測(cè)定結(jié)果，恒溫階段溫度差異和波動(dòng)，熱穿透試驗(yàn)的 F0測(cè)定結(jié)果。 熱分布試驗(yàn)重點(diǎn)關(guān)注空載和滿載熱分布試驗(yàn)，小水針可不進(jìn)行熱穿透試驗(yàn)。 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：微生物指示劑來(lái)源、種類、規(guī)格，試驗(yàn)結(jié)果。 終端滅菌工藝 殘存概率滅菌法 過(guò)度殺滅滅菌法 驗(yàn)證要求 微生物污染水平測(cè)定 熱分布和熱穿透試驗(yàn) 微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn) 微生物污染水平測(cè)定 熱分布和熱穿透試驗(yàn) 71 ?滅菌工藝驗(yàn)證基本要求和關(guān)注重點(diǎn)： ? 無(wú)菌生產(chǎn)工藝： 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證： ? 培養(yǎng)基種類 ? 灌裝批次 ? 灌裝量 ? 檢驗(yàn)結(jié)果 ? 其他內(nèi)容：培養(yǎng)基選擇、培養(yǎng)基質(zhì)量控制、最差條件設(shè)計(jì)、試驗(yàn)頻次等，目前尚未強(qiáng)制要求。 生產(chǎn)工藝 過(guò)濾除菌工藝 無(wú)菌分裝工藝 驗(yàn)證要求 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 72 除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證： ? 濾膜完整性控制 ? 微生物截留研究 ? 濾器相容性研究 — 析出物研究、化學(xué)兼容性研究、藥液吸附研究 ? 審評(píng)關(guān)注： ①過(guò)濾前后的濾膜完整性測(cè)試：提供具體測(cè)定方法和結(jié)果； ②微生物截留試驗(yàn)：挑戰(zhàn)微生物情況（種類、用量）、過(guò)濾的具體操作（過(guò)濾時(shí)間、溫度、壓力、流速等）、截留過(guò)濾器、試驗(yàn)結(jié)果； ③普通溶液型注射液：濾器供應(yīng)商是否進(jìn)行了濾器相容性研究，是否提供了供應(yīng)商總結(jié)性的報(bào)告；特殊的注射液：是否進(jìn)行了藥液與濾器的相容性研究。 … 73 （二）制劑處方和生產(chǎn)工藝部分 包裝材料和容器 ?列出轉(zhuǎn)受雙方產(chǎn)品所用的包裝材料 /容器，并說(shuō)明新產(chǎn)地產(chǎn)品的包材 /容器與原產(chǎn)地使用的包材是否一致。 ?原則上不允許對(duì)包裝材料 /容器進(jìn)行變更。 ?直接接觸藥品包材須符合 CFDA目前相關(guān)要求 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 74 （三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分 ? 說(shuō)明該品種現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 考慮產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓的同時(shí)，是否有必要對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。 ? 如不修訂，說(shuō)明該標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前 國(guó)內(nèi)外藥典 同品種標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平，并研究證明該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新產(chǎn)地產(chǎn)品的適應(yīng)性。 ? 如有修訂，應(yīng)說(shuō)明理由，提供相應(yīng)的研究資料，并列表對(duì)比修訂前后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （不包含在 38號(hào)文范圍） 。 ? 以 經(jīng)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)方法 對(duì)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研（或原產(chǎn)地）產(chǎn)品進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量對(duì)比研究。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 75 （三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分 轉(zhuǎn)讓中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可不修訂的基本考慮： 對(duì)比論證：目前標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平不低于目前 國(guó)內(nèi)外藥典同品種標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合當(dāng)前同（類）品種質(zhì)控要求 研究驗(yàn)證：目前標(biāo)準(zhǔn)對(duì)受讓方產(chǎn)品相適應(yīng) 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 76 （三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分 現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)受讓方產(chǎn)地產(chǎn)品適應(yīng)性的研究與驗(yàn)證： ?系統(tǒng)且針對(duì)性的方法學(xué)研究與驗(yàn)證 ?藥物溶出 /釋放方法適應(yīng)性及驗(yàn)證 ?雜質(zhì)檢測(cè)方法適應(yīng)性考察 ?特殊雜質(zhì)（聚合物、分子量及其分布 ? ）檢測(cè)方法適應(yīng)性 ?含量測(cè)定方法的適用性 ?? ? 轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品與原研產(chǎn)品質(zhì)量的比較研究 ?溶出 /釋放行為考察 ?雜質(zhì)譜對(duì)比研究 ?特殊雜質(zhì)及質(zhì)量對(duì)比 ?? 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 77 （三）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)部分 重點(diǎn)關(guān)注的幾個(gè)問(wèn)題 – 質(zhì)量研究：可行的檢測(cè)方法，全面詳實(shí)的檢測(cè)數(shù)據(jù)，是評(píng)估技術(shù)轉(zhuǎn)讓可行性的基礎(chǔ)。 – 實(shí)際申報(bào)中，很多補(bǔ)充申請(qǐng)因?yàn)橘|(zhì)量研究不完善而不批準(zhǔn)。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目、方法和限度的評(píng)估 參比樣品的選擇 有關(guān)物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜對(duì)比研究 溶出度對(duì)比研究 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 78 （四）穩(wěn)定性研究部分 ?應(yīng)提供 受讓方 3批樣品的加速及長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察資料，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，分析技術(shù)轉(zhuǎn)讓后產(chǎn)品的穩(wěn)定性有無(wú)差異。 ? 考察指標(biāo)是否全面，涵蓋雜質(zhì)、溶出度、含量等。 ? 加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件、考察時(shí)間跨度、取樣時(shí)間點(diǎn) … 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 79 （四）穩(wěn)定性研究部分 ? 根據(jù)變更對(duì)質(zhì)量的影響程度及化合物的穩(wěn)定性，一般應(yīng)采用 3批受讓方樣品進(jìn)行 6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，并與轉(zhuǎn)讓方產(chǎn)品對(duì)比考察。 ? 重點(diǎn)關(guān)注 CQAs（溶出度、雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量等）等項(xiàng)目的變化。 ? 非注射劑品種，如轉(zhuǎn)讓前后樣品均進(jìn)行了 6個(gè)月加速試驗(yàn)和至少 6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無(wú)顯著差異，則可沿用變更前的有效期，但最長(zhǎng)為 24個(gè)月 ? 對(duì)于注射劑品種，滿足上述條件的，有效期定為 12個(gè)月。如與原穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不一樣，則應(yīng)根據(jù)新產(chǎn)地樣品的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果確定有效期。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 80 （四）穩(wěn)定性研究部分 ?如果轉(zhuǎn)受雙方產(chǎn)品的原輔料來(lái)源、處方工藝等保持嚴(yán)格一致，也可適當(dāng)減少研究批次和研究時(shí)間。 ?518號(hào)文： 藥品處方、生產(chǎn)工藝、主要工藝參數(shù)、原輔料來(lái)源、直接接觸藥品的包裝材料和容器、生產(chǎn)規(guī)模 等與轉(zhuǎn)讓方保持嚴(yán)格一致，可無(wú)需提交穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，其藥品有效期以轉(zhuǎn)讓方藥品有效期為準(zhǔn)。 化藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓相關(guān)技術(shù)要求 81 結(jié)語(yǔ) 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中，應(yīng)遵循 一致性 和 匹配性 原則，通過(guò)詳細(xì)的對(duì)比研究資 料，評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)讓前后藥品質(zhì)量的一致性，確 保藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。 82 結(jié)語(yǔ) ?生產(chǎn)技術(shù)的轉(zhuǎn)讓，發(fā)生變化的不僅僅是生產(chǎn)產(chǎn)地 ?轉(zhuǎn)受雙方對(duì)產(chǎn)品理解、把握、經(jīng)驗(yàn)積累、質(zhì)保體系、管理體系等方面的差異，會(huì)給產(chǎn)品帶來(lái)變化 ?變化可能產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn) ?分析變化對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并 通過(guò)系統(tǒng)的研究與驗(yàn)證來(lái)評(píng)估 這種變更是否可以接受 ?制定風(fēng)險(xiǎn)控制的有效措施，以實(shí)現(xiàn)對(duì)變更所引起風(fēng)險(xiǎn)的有效控制 83 謝謝！