【正文】 性。 ?如某些過氧化物酶誘導(dǎo)劑能顯著降低幾種 GST和 CYP同功酶的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)了 CYP4AUGT1和 s HE。 ?毒物代謝酶的阻遏較酶誘導(dǎo)作用少見。 酶的抑制 ? 酶的抑制是使酶的數(shù)量減少和活性降低的現(xiàn)象。機(jī)制包括： ? 與酶活性中性發(fā)生不可逆結(jié)合，產(chǎn)生非競爭抑制； ? 與酶活性中性發(fā)生可逆結(jié)合，產(chǎn)生競爭抑制； ? 直接破壞酶的結(jié)構(gòu)和功能； ? 抑制酶的合成； ? 使酶發(fā)生變構(gòu)； ? 減少酶的輔助因子。 酶的激活 ?酶的激活是指化學(xué)物質(zhì)直接作用于酶蛋白，使其活性增加。 ?這種情況較少見。如異喹啉和克霉唑在體外可使微粒體 EH對苯乙烯氧化活性增加 5倍。 5 排泄 ? 排泄指化合物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物自體內(nèi)排出體外的過程。 ? 排泄途徑： ? 泌尿系統(tǒng) ? 膽道 ? 呼吸道 ? 其它 ? 不同的化合物，排泄途徑不同，排泄器官的機(jī)能直接影響化合物在體內(nèi)停留的久暫而影響其的作用或毒性。 泌尿系統(tǒng) 腎臟是主要的排泄途徑。尤其是水溶性化合物的排泄。其功能是通過腎臟的功能單元 — 腎單位 來完成（右圖）。 腎小球的濾過 腎小管重吸收 腎小管的分泌 腎小球的濾過 ?腎小球的毛細(xì)血管有較大的膜孔（約 710 nm），并有一定的濾過壓，除與大分子蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物外，分子量小于 6000Da的化合物分子幾乎都能通過濾過到達(dá)腎小管。 ?濾過量取決于腎小球的濾過壓，后者與心輸出量和血液流入腎小球的靜水壓成正比。因此，影響心輸出量和腎血流量的因素都會(huì)影響化合物經(jīng)腎小球的濾過。 腎小管的重吸收 ?大多數(shù)化合物多被重吸收進(jìn)入血液。包括主動(dòng)重吸收（如葡萄糖、氨基酸、 NaCl ）和被動(dòng)重吸收。 ?對被動(dòng)重吸收的化合物，重吸收的量取決于化合物的解離特性和尿液的 pH值（見化合物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）。 腎小管的分泌 ?近曲小管有有機(jī)酸和有機(jī)堿的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，化合物可經(jīng)陽離子和陰離子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)逆濃度梯度分泌至腎小管。 ?酸性化合物（如對氨基馬尿酸）可經(jīng)過有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排入尿中，堿性化合物（如胺類化合物對甲基煙酰胺）可通過有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排泄。 膽道 ?膽道是大分子化合物和脂溶性較高的化合物的主要排泄途徑。 ?可進(jìn)行 腸肝循環(huán) （是化合物經(jīng)膽道排入腸道后又被吸收進(jìn)入血液循環(huán)和肝臟的循環(huán)過程 。其意義是可延長化合物在體內(nèi)的停留時(shí)間）。 呼吸道 ?是具揮發(fā)性的化合物或代謝產(chǎn)物（主要為小分子化合物）的主要排泄途徑。 ?其化合物的血 氣分配系數(shù)影響其排泄速度和量。該系數(shù)低的排泄快（如乙烯），高的排泄慢（如氯仿）。 其它 ?汗腺、乳腺（可影響嬰兒）等外分泌腺； ?腸道分泌和脫落細(xì)胞； ?皮膚脫落細(xì)胞。 6 毒物動(dòng)力學(xué) ? 是用數(shù)學(xué)模型分析和研究毒物的體內(nèi)過程及其動(dòng)力學(xué)規(guī)律的學(xué)科。 ? 其目的在于 ：毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)，如劑量和染毒途徑的選擇；通過對時(shí) 量與時(shí) 效關(guān)系的對比研究，解釋毒作用機(jī)制；確定劑量、分布、生物轉(zhuǎn)化和消除的參數(shù)，用以進(jìn)行對人體危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)。 ? 血中化合物隨接觸后的時(shí)間變化曲線 ? 房室模型 ? 化合物的體內(nèi)消除規(guī)律 血中化合物濃度 時(shí)間 殘留期 持續(xù)期 達(dá)峰時(shí)間 潛伏期 達(dá)峰濃度 最低中毒濃度 最低有效濃度 安全范圍 轉(zhuǎn)化排泄過程 血管外途徑一次給予化合物的時(shí) 濃曲線 房室模型的基本概念 ? 是據(jù)化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率將機(jī)體分為若干房室。它是一個(gè)抽象的 數(shù)學(xué)速度概念 ，而不是解剖學(xué)概念。 ? 它可反映化合物對機(jī)體不同臟器功能的影響速度和程度。 ? 一室模型： 當(dāng)化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，分布迅速，血中很快與各組織器官達(dá)平衡時(shí)，則將機(jī)體看成一個(gè)房室。 ? 二室模型： 當(dāng)化合物在體內(nèi)不同臟器的轉(zhuǎn)運(yùn)速率有兩個(gè)速度梯度時(shí)稱二室模型。血流豐富并迅速與血中分布達(dá)平衡的器官統(tǒng)稱為中央室。而血流少，不能立即與血中達(dá)平衡的器官稱周邊室。 ? 多室模型： 當(dāng)化合物在體內(nèi)不同臟器的轉(zhuǎn)運(yùn)速率有多個(gè)速度梯度時(shí)稱多室模型。 化合物的體內(nèi)消除規(guī)律 ? 基本公式 ： dC/dt＝－ kCn ? k為清除速率常數(shù)， n為動(dòng)力學(xué)級(jí)數(shù)。 ? 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 ： dC/dt＝－ kC ? 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 ： dC/dt＝－ k ? 非線性消除 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn) ? ① 按恒比速度消除 ，反映進(jìn)入體內(nèi)的外源性化合物量較少，機(jī)體的消除能力有余； ? ② C－ T曲線 用普通坐標(biāo)為曲線，縱坐標(biāo)改為對數(shù)時(shí)為直線，斜率為 k/； ? ③消除速率常數(shù) k為單位時(shí)間內(nèi)血漿藥濃的自然對數(shù)值降低的數(shù)值； ? ④ 半衰期（ t1/2）恒定為 ： ? ，也不受接觸途徑的影響； ? 5個(gè)半衰期消除 96％以上； ? ；但不能按比例地延長化合物消除完畢的時(shí)間 。 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn) ? ① 按 恒速消除 ，反映機(jī)體對化合物的消除能力有限，進(jìn)入體內(nèi)化合物的量超過了機(jī)體的消除能力，機(jī)體以最大能力消除； ? ② C－ T曲線普通坐標(biāo)為直線， ? 斜率為－ k（－ Vmax）； ? ③血漿濃濃度降至一定水平時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)變成一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 ,但意義不大。 ? ④消除速率常數(shù) k為最大消除速度（ Vmax）。 ? ⑤ t1/2＝ ，它不是定值 ，可隨接觸量的增加而延長。連續(xù)接觸時(shí)，增加接觸量可超比例地升高血中濃度，消除時(shí)間也大大延 長， 易蓄積中毒 。 非線性消除 ?血中濃度高時(shí)以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，濃度低時(shí)以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 ?連續(xù)多次長時(shí)間接觸時(shí)此類化合物應(yīng)特別注意接觸量 ,以免蓄積中毒。 思考題 ?1 解釋： 酶誘導(dǎo)劑、酶的阻遏 。 ?2 零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除有哪些特點(diǎn) ? ?3 微粒體黃素單加氧酶催化反應(yīng)的特點(diǎn)是什么 ? ?4Ⅰ 相反應(yīng)和 Ⅱ 相反應(yīng)的意義各是什么 ? ?5Ⅰ 相反應(yīng)有哪些類型 ? 其有何毒理學(xué)意義？ ? 6Ⅰ 相反應(yīng)催化的反應(yīng)類型有哪些 ?