03第3章外源性化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)過程(文件)
【正文】 ?硫酯可被酯酶催化水解成羧酸和硫醇。 環(huán)氧水化酶 ? 該類酶催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其水合產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。 ? 膽固醇 EH、 LTA4水解酶、 hepoxilin水解酶，主要水解內(nèi)源性環(huán)氧化物。 ? UDPGT是一組分子量為 50~60K的同功酶。 硫酸結(jié)合 ?該反應(yīng)是以 3’磷酸腺苷 5’磷酰硫酸（ PAPS）作為供體在磺?；D(zhuǎn)移酶催化下將化合物轉(zhuǎn)化成硫酸酯，并釋放出 PAP。 ? 催化該反應(yīng)的酶分布較廣，但催化 N乙?；饔玫拿钢饕植加诟闻K。 ? 羧酸與氨基酸結(jié)合須先經(jīng)?；?CoA合成酶催化，需ATP和 ACoA活化生成?；?CoA硫酯，再由 N乙酰轉(zhuǎn)移酶催化與氨基酸的氨基反應(yīng)，形成酰胺鍵。 ? 甲基化作用不是毒物結(jié)合的主要形式。 谷胱甘肽結(jié)合 ?該反應(yīng)由谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶（ GST，屬誘導(dǎo)酶）催化還原性 GSH（親核性）與含親電子 C、 N、S、 O的化合物反應(yīng)而生成結(jié)合物。 毒物代謝酶的誘導(dǎo)和激活、 抑制和阻遏 ?毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程受很多因素的影響，如物種、性別、遺傳、年齡、營養(yǎng)、疾病、外源或內(nèi)生性化合物等。如苯并芘可誘導(dǎo) P450酶系和 GSHS轉(zhuǎn)移酶與UDPGT。 ?毒物代謝酶的阻遏較酶誘導(dǎo)作用少見。 ?這種情況較少見。 泌尿系統(tǒng) 腎臟是主要的排泄途徑。 ?濾過量取決于腎小球的濾過壓，后者與心輸出量和血液流入腎小球的靜水壓成正比。 ?對被動重吸收的化合物，重吸收的量取決于化合物的解離特性和尿液的 pH值（見化合物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）。 ?可進(jìn)行 腸肝循環(huán) （是化合物經(jīng)膽道排入腸道后又被吸收進(jìn)入血液循環(huán)和肝臟的循環(huán)過程 。該系數(shù)低的排泄快（如乙烯），高的排泄慢（如氯仿）。 ? 血中化合物隨接觸后的時間變化曲線 ? 房室模型 ? 化合物的體內(nèi)消除規(guī)律 血中化合物濃度 時間 殘留期 持續(xù)期 達(dá)峰時間 潛伏期 達(dá)峰濃度 最低中毒濃度 最低有效濃度 安全范圍 轉(zhuǎn)化排泄過程 血管外途徑一次給予化合物的時 濃曲線 房室模型的基本概念 ? 是據(jù)化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率將機(jī)體分為若干房室。 ? 二室模型： 當(dāng)化合物在體內(nèi)不同臟器的轉(zhuǎn)運(yùn)速率有兩個速度梯度時稱二室模型。 化合物的體內(nèi)消除規(guī)律 ? 基本公式 ： dC/dt＝－ kCn ? k為清除速率常數(shù)， n為動力學(xué)級數(shù)。 ? ⑤ t1/2＝ ，它不是定值 ，可隨接觸量的增加而延長。 思考題 ?1 解釋： 酶誘導(dǎo)劑、酶的阻遏 。 非線性消除 ?血中濃度高時以零級動力學(xué)消除，濃度低時以一級動力學(xué)消除。 零級動力學(xué)消除的特點 ? ① 按 恒速消除 ，反映機(jī)體對化合物的消除能力有限，進(jìn)入體內(nèi)化合物的量超過了機(jī)體的消除能力，機(jī)體以最大能力消除； ? ② C－ T曲線普通坐標(biāo)為直線， ? 斜率為－ k（－ Vmax）； ? ③血漿濃濃度降至一定水平時會轉(zhuǎn)變成一級動力學(xué)消除 ,但意義不大。而血流少，不能立即與血中達(dá)平衡的器官稱周邊室。 ? 它可反映化合物對機(jī)體不同臟器功能的影響速度和程度。 6 毒物動力學(xué) ? 是用數(shù)學(xué)模型分析和研究毒物的體內(nèi)過程及其動力學(xué)規(guī)律的學(xué)科。 呼吸道 ?是具揮發(fā)性的化合物或代謝產(chǎn)物（主要為小分子化合物）的主要排泄途徑。 ?酸性化合物（如對氨基馬尿酸）可經(jīng)過有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排入尿中，堿性化合物（如胺類化合物對甲基煙酰胺）可通過有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)排泄。 腎小管的重吸收 ?大多數(shù)化合物多被重吸收進(jìn)入血液。其功能是通過腎臟的功能單元 — 腎單位 來完成（右圖）。 5 排泄 ? 排泄指化合物及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物自體內(nèi)排出體外的過程。機(jī)制包括： ? 與酶活性中性發(fā)生不可逆結(jié)合，產(chǎn)生非競爭抑制； ? 與酶活性中性發(fā)生可逆結(jié)合，產(chǎn)生競爭抑制； ? 直接破壞酶的結(jié)構(gòu)和功能； ? 抑制酶的合成； ? 使酶發(fā)生變構(gòu)； ? 減少酶的輔助因子。 酶的阻遏 ?毒物代謝酶的阻遏是對某些毒物代謝酶的誘導(dǎo)的同時也降低了另一些毒物代謝酶的量或活性。 ? 酶誘導(dǎo)劑（ inducer） 是具有酶的誘導(dǎo)效應(yīng)的物質(zhì)（ P63表 34） 。 ?與 GSH結(jié)合后產(chǎn)物的水溶性增高。 ? 甲基化反應(yīng)分為 N， O， S甲基化。 甲基化作用 ? 內(nèi)源性化合物的甲基化如組胺、蛋白、糖和多胺對細(xì)胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義。 ? 人類乙酰具有多態(tài)性，黃種人中快乙?；图s占30%，慢乙?；图s占 70%。 ?PAPS在細(xì)胞內(nèi)的濃度較低，故接觸化合物濃度高時該反應(yīng)占底物轉(zhuǎn)化的比例較小。 ? UDPGA的葡萄醛酸部分 C1碳原子被活化受到底物中O、 N、 S或 C原子的親核攻擊，形成構(gòu)型的糖苷酸結(jié)合物，并釋放出 UDP 。 ? 葡萄糖醛酸結(jié)合 ? 硫酸結(jié)合 ? 乙酰化作用 ? 氨基酸結(jié)合 ? 甲基化作用 ? 谷胱甘肽結(jié)合 葡萄糖醛酸結(jié)合 ? 該反應(yīng)由 UDP葡萄醛酸轉(zhuǎn)移酶（ UDPGT）催化。 ? 哺乳動物的該酶有五種形式： ? 微粒體 EH（ mEH） ,其在苯并芘 4,5氧化物解毒中起主要作用。 ?內(nèi)肽酶在肽內(nèi)部特定部位裂解肽類。 水解作用 ?水解作用主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶催化。 ?還原脫鹵和氧化脫鹵反應(yīng)由 P450催化。 醌還原 ?NADPH醌氧化還原酶是黃素蛋白。 二硫化物、硫氧化物和 N氧化物還原 ? 硫氧化物還原依賴性酶類可催化二硫化物還原并裂解成巰基毒物，如戒酒硫在的還原。這些結(jié)合物可裂解成高度反應(yīng)性的氮賓離子，而攻擊DNA，引起肝細(xì)胞突變或癌變。 ? 在某些情況下，醛氧化酶也參與該反應(yīng)。 過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng) ?其是包括氫過氧化物的還原和其它底物氧化生成脂質(zhì)氫過氧化物的反應(yīng)。 單胺氧化酶、二胺氧化酶 ?單胺氧化酶（ MAO） ：存在于線粒體中，它能將胺類氧化成醛和氨。 鉬水解酶 ?為含鉬的醛氧化酶和黃
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