【正文】 羥基八甲磷（活性較八甲磷強(qiáng) 10倍）。 ? Ⅱ 相反應(yīng) ：原物質(zhì)與機(jī)體內(nèi)生性物質(zhì)結(jié)合，可增加水溶性。 ? 與血漿蛋白結(jié)合后活性的變化 ? 與血漿蛋白結(jié)合的意義 特點(diǎn) ? ① 特異性： 化合物只能與其特異性血漿蛋白結(jié)合。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ? 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ：指在膜的幫助下所進(jìn)行的耗能轉(zhuǎn)運(yùn)。A(c1－ c2)/d ? R— 擴(kuò)散速率 ? K— 擴(kuò)散常數(shù) ? A膜面積 ? (c1－ c2)膜兩側(cè)濃度差 ? d— 膜厚度 影響轉(zhuǎn)運(yùn)的因素 ?轉(zhuǎn)運(yùn)速率除與膜兩側(cè)的物質(zhì)濃度有關(guān)外，還取決于體液的 pH、物質(zhì)本身的脂溶性和極性。 ? 研究毒物體內(nèi)過程的學(xué)科稱為 毒物代謝動(dòng)力學(xué) （毒動(dòng)學(xué)， toxicokiics）。否則相反。 載體轉(zhuǎn)運(yùn) r1的 特點(diǎn) r2 ?① 特異性； ?②可逆性； ?③飽和性； ?④競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。 與血漿蛋白結(jié)合的意義 ?① 化合物在血中形成臨時(shí)貯庫(kù)，延長(zhǎng)化合物作用的時(shí)間。 ?酶催化反應(yīng)的選擇性： 酶對(duì)化學(xué)物質(zhì)的催化具有立體構(gòu)想選擇性。如苯并芘在 P450酶系的氧化下和環(huán)氧化物水化酶的作用下生成50余種終產(chǎn)物。 ?對(duì)乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)，其產(chǎn)物 N乙酰苯醌亞胺具有肝毒性。 ?該類酶具有酯酶的活性。 ? 該反應(yīng)需要 NADPH參與，可被氧抑制（腸道下段無(wú)氧條件適合該反應(yīng)）。 ?脫氫脫鹵反應(yīng)由由 P450和 GSH轉(zhuǎn)移酶催化。葡萄醛酸供體來(lái)自胞液中的尿苷二磷酸葡萄醛酸（ UDPGA）。 ? 當(dāng)毒物符合這些酶的底物要求時(shí)，甲基化作用才具有重要作用。 ?如某些過氧化物酶誘導(dǎo)劑能顯著降低幾種 GST和 CYP同功酶的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)了 CYP4AUGT1和 s HE。包括主動(dòng)重吸收（如葡萄糖、氨基酸、 NaCl ）和被動(dòng)重吸收。 ? 一室模型： 當(dāng)化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，分布迅速，血中很快與各組織器官達(dá)平衡時(shí)，則將機(jī)體看成一個(gè)房室。 ?連續(xù)多次長(zhǎng)時(shí)間接觸時(shí)此類化合物應(yīng)特別注意接觸量 ,以免蓄積中毒。 ? 其目的在于 ：毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)，如劑量和染毒途徑的選擇；通過對(duì)時(shí) 量與時(shí) 效關(guān)系的對(duì)比研究，解釋毒作用機(jī)制；確定劑量、分布、生物轉(zhuǎn)化和消除的參數(shù)，用以進(jìn)行對(duì)人體危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)。 腎小球的濾過 腎小管重吸收 腎小管的分泌 腎小球的濾過 ?腎小球的毛細(xì)血管有較大的膜孔（約 710 nm），并有一定的濾過壓，除與大分子蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物外，分子量小于 6000Da的化合物分子幾乎都能通過濾過到達(dá)腎小管。 ? 雙功能誘導(dǎo)劑可誘導(dǎo)兩型反應(yīng)酶（ Ⅰ 相酶和 Ⅱ 相酶）。 氨基酸結(jié)合 ? 羧酸和芳香羥胺可與氨基酸結(jié)合。 ? 可溶性 EH（ sEH），具有多態(tài)性。醌可經(jīng)該酶催化雙電子還原成氫醌（無(wú)毒）。如： ?前列腺素 H 的合成（ P57）； ?氨基比林的 N脫甲基反應(yīng)； ?對(duì)乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)； ?苯并芘的羥化反應(yīng)； ?7， 8二氫二醇苯并芘的環(huán)氧化； ?黃曲霉素 B1的 8， 9環(huán)氧化。 ? Ⅲ 型：為 ADH5 。 ?P450可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醛。 雙鍵的環(huán)氧化 ? 雙鍵的芳香族和烯烴類毒物被氧化時(shí)，常形成環(huán)氧化中間產(chǎn)物，其不穩(wěn)定而重排成酚類。其產(chǎn)物類型有： 親電子劑 （苯并芘 、 2乙酰氨基芴 的羥化分別轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物和 N羥基 乙酰氨基芴 ）； 自由基 （百草枯、硝基呋喃妥英的還原反應(yīng)） ； 親核劑 （苦杏仁苷的代謝物 氰化物）； 氧化還原劑 （硝酸鹽代謝物亞硝酸鹽）。結(jié)合與游離的速度取決于血漿中游離的化合物濃度。③ 轉(zhuǎn)運(yùn)速率亦取決于細(xì)胞膜的功能。 ? ⑵、體液的 pH或物質(zhì)的 pKa以算術(shù)值增減時(shí)， 解離型與非解離型物質(zhì)濃度比值以指數(shù)的形式變化。第 3章 外源性化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)過程 ? 外源性化學(xué)物質(zhì)與機(jī)體接觸后在體內(nèi)經(jīng)歷吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四個(gè)基本過程。故體液 pH的微小變化會(huì)明顯影響物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度及平衡時(shí)膜兩側(cè)的物毒濃度。 ? 膜泵轉(zhuǎn)運(yùn) ： 在膜載體 (泵 )的幫助下進(jìn)行的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 ? ③飽和性 :因血漿中能與某一化合物結(jié)合的特異性蛋白量一定，當(dāng)進(jìn)入血液的化合物濃度超過其蛋白濃度時(shí)，化合物與其蛋白結(jié)合即達(dá)到飽和，隨著化合物進(jìn)入血液的增多，游離藥物濃度也不斷增高。 毒物代謝酶的基本特征 ?結(jié)構(gòu)酶與誘導(dǎo)酶： 結(jié)構(gòu)酶為無(wú)刺激物存在時(shí)持續(xù)少量表達(dá)；誘導(dǎo)酶為在誘導(dǎo)劑的刺激下表達(dá)與合成。 ? 如果苯環(huán)上有鹵素取代或多環(huán)芳烴進(jìn)行環(huán)氧化時(shí)，則能形成較穩(wěn)定的環(huán)氧化物。 ?酯酶也可催化硫酸酯裂解，生成羧酸和醇。存在于全身組織；可分解包括甲醛在內(nèi)的多種毒物？ ? Ⅳ 型：為 ADH6 。 還原作用 ? 哺乳動(dòng)物組織內(nèi)活性較低，而腸道菌群內(nèi)活性較高。 ?若醌經(jīng) NADPHP450還原酶進(jìn)行單電子還原，則生成半醌自由基（具有細(xì)胞毒作用）。 ? 膽固醇 EH、 LTA4水解酶、 hepoxilin水解酶，主要水解內(nèi)源性環(huán)氧化物。 ? 羧酸與氨基酸結(jié)合須先經(jīng)?；?CoA合成酶催化，需ATP和 ACoA活化生成酰基 CoA硫酯，再由 N乙酰轉(zhuǎn)移酶催化與氨基酸的氨基反應(yīng)，形成酰胺鍵。如苯并芘可誘導(dǎo) P450酶系和 GSHS轉(zhuǎn)移酶與UDPGT。 ?濾過量取決于腎小球的濾過壓，后者與心輸出量和血液流入腎小球的靜水壓成正比。 ? 血中化合物隨接觸后的時(shí)間變化曲線 ? 房室模型 ? 化合物的體內(nèi)消除規(guī)律 血中化合物濃度 時(shí)間 殘留期 持續(xù)期 達(dá)峰時(shí)間 潛伏期 達(dá)峰濃度 最低中毒濃度 最低有效濃度 安全范圍 轉(zhuǎn)化排泄過程 血管外途徑一次給予化合物的時(shí) 濃曲線 房室模型的基本概念 ? 是據(jù)化合物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率將機(jī)體分為若干房室。 思考題 ?1 解釋： 酶誘導(dǎo)劑、酶的阻遏 。 ? 它可反映化合物對(duì)機(jī)體不同臟器功能的影響速度和程度。 腎小管的重吸收 ?大多數(shù)化合物多被重吸收進(jìn)入血液。 酶的阻遏 ?毒物代謝酶的阻遏是對(duì)某些毒物代謝酶的誘導(dǎo)的同時(shí)也降低了另一些毒物代謝