【正文】 藥品注冊(cè)管理辦法 》 ? 我國 GCP指導(dǎo)原則。即 《 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 ? WHO的 GCP指導(dǎo)原則 ? ICHGCP指導(dǎo)原則。進(jìn)行國外一類新藥（特別是 ICH成員國的一類新藥）臨床試驗(yàn)時(shí)，除執(zhí)行我國各項(xiàng)指導(dǎo)原則與法規(guī)要求外，尚需符合ICHGCP要求。 ? 我國 《 新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則 》 。 64 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中 倫理方面考慮要點(diǎn) ? 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾點(diǎn)。 ? 赫爾辛基宣言倫理原則。 ? GCP指導(dǎo)原則 ? SFDA注冊(cè)要求 ? 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn) ? 確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。 65 ? 臨床試驗(yàn)方案（ Protocol）、病例報(bào)告表（ CRFs）與受試者知情同意書（ Informed Consent Form）均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件 ? 治療起始前需獲得每例受試者完全自愿地簽署的知情同意書 ? 參加試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé) ? 每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練 ? 臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng) 66 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中 技術(shù)方面考慮要求 ? 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮到 GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)方面的規(guī)定；應(yīng)符合 《 新藥臨床研究指導(dǎo)原則 》 中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行 SFDA《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 中規(guī)定的注冊(cè)要求 ? 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn) 67 ? Ⅱ 期試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)（ DoubleBlind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial） ? 盲法試驗(yàn)申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，并只標(biāo)明 A藥 B藥，試驗(yàn)者與受試者均不知 A藥與 B藥何者為試驗(yàn)藥。 ? 如制備 A、 B兩藥無區(qū)別確有困難時(shí)，可采用雙盲雙模擬法（ DoubleBlind, Double Dummy Technique），即同時(shí)制備與 A藥一致的安慰劑（ C），和與 B藥一致的安慰劑（ D），兩組病例隨機(jī)分組，分別服用 2種藥，一組服 A+D，另一組服 B+C，兩組之間所服藥物的外觀與色香味均無區(qū)別。 68 表 1 雙盲、雙模擬法試驗(yàn)的服藥方法 服藥分組 服藥種類 試驗(yàn)藥組 ● +△ 對(duì)照藥組 ○ +▲ 注：● A藥；○ A藥安慰劑； ▲ B藥；△ B藥安慰劑。 69 ? Ⅱ 期臨床病例數(shù)估計(jì)（ Assessment of Trial Size） ? 各期臨床試驗(yàn)病例數(shù)需符合 SFDA《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 規(guī)定要求， Ⅱ 期試驗(yàn)按規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 100對(duì)，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各 100例共計(jì) 200例。 ? 根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。如試驗(yàn)藥療效明顯超過對(duì)照藥時(shí)，為獲得試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，可按 有關(guān) 公式求出應(yīng)該試驗(yàn)的例數(shù)。 70 ? 病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)（ Inclusion Criteria）、病例排除標(biāo)準(zhǔn)（ Exclusion Criteria）與病例退出標(biāo)準(zhǔn)（ Withdrawal Criteria）。根據(jù)不同類別的藥物特點(diǎn)和試驗(yàn)要求在試驗(yàn)方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn) ? 劑量與給藥方法（ Dosage and Administration） ? 療效評(píng)價(jià)（ Assessment of Efficacy ） ? 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)（ Evaluation of Adverse Drug Reactions） ? 病人依從性（ Patient Compliance） 71 ? 病例報(bào)告表（ Case Report Forms, CRFs）。病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)面與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)一致，應(yīng)達(dá)到完整、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)明、清晰等要求。 ? 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析（ Data Management and Statistical Analysis） ? 總結(jié)報(bào)告（ Final Report）。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到總結(jié)要求。試驗(yàn)結(jié)果比較包括：各種記分、評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)；兩組病例基礎(chǔ)資料比較應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異；各種適應(yīng)癥兩組療效比較；兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標(biāo)兩組結(jié)果比較；兩組不良反應(yīng)率比較；兩組不良反應(yīng)臨床與實(shí)驗(yàn)室改變統(tǒng)計(jì)分析，等等。 72 III期臨床試驗(yàn) ? 治療作用確證階段 ? 目的：進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 ? 試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。 73 ? Ⅲ 期臨床試驗(yàn)按照 SFDA在 2022年 10月 15日發(fā)布施行的 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 中規(guī)定應(yīng)在新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。在 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)之后，緊接著進(jìn)行 Ⅲ 期臨床試驗(yàn) ? Ⅲ 期臨床試驗(yàn)病例數(shù) ： 《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 規(guī)定，試驗(yàn)組 ≥ 300例。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)。 74 ? 小樣本臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的比例以 1:1為宜 ? 如試驗(yàn)?zāi)康臑榕卸ㄔ囼?yàn)藥是否顯著優(yōu)于對(duì)照藥，則可按相關(guān)公式計(jì)算病例數(shù) ? 試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求：原則上與 Ⅱ 期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同 75 IV期臨床試驗(yàn) ? 新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 ? 目的：考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng) ? 評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系 ? 改進(jìn)給藥劑量 76 ? Ⅳ 期臨床試驗(yàn)為上市后開放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但也不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ? Ⅳ 期臨床試驗(yàn)病例數(shù)按 SFDA規(guī)定，要求 2022例 ? Ⅳ 期臨床試驗(yàn)雖為開放試驗(yàn)，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等都可參考 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。 77 ? 臨床研究方案設(shè)計(jì)的基本原則 ? 臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 ? 各期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn) ? 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)模板 7