藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)范南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院翁亞麗-預(yù)覽頁
【正文】 藥確定的依據(jù)及合理性 25 臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 ? 擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等 ? 臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目應(yīng)圍繞試驗(yàn)藥主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)設(shè)計(jì) ， 并需考慮安全性評(píng)估指標(biāo) 。 ? 研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存。 ? 抗乙肝病毒藥物 ? HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率 (103拷貝 /毫升 ) ? HBeAg消失率 ? HBsAg消失或 /和抗 HBsAb出現(xiàn)的發(fā)生率 ? ALT復(fù)常率 ? 聯(lián)合應(yīng)答率： HBeAg消失 + HBV DNA 105 拷貝 /mL或 log10HBV DNA下降 ≥2 + ALT復(fù)常 31 臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 ? 次要指標(biāo) ? 與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計(jì)時(shí)也需明確說明與定義 ? 療效綜合指標(biāo) ? 有時(shí)臨床上需將客觀指標(biāo)和研究者對(duì)病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標(biāo)（全局評(píng)價(jià)指標(biāo)）。 ? 進(jìn)步（ Improvement）：有 2個(gè)方面未恢復(fù)正常。 A B C D E 肯定有關(guān) ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ 很可能有關(guān) ＋ ＋ ＋ ＋ ？ 可能有關(guān) ＋ ＋ 177。 ？ 無關(guān) － － － － － ＋表示肯定，－表示否定， 177。 ? 隨訪未緩解的不良事件 ， 所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定 39 臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 ? 嚴(yán)重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種： 40 臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 ? 試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定 ? 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員 ? 盲底將一式二份分別存放在研究者和申辦單位，并準(zhǔn)備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件。 43 臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 ? 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇//2 ? 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的選擇 ? 意向性分析（ ITT， intention－ to－ treat）：對(duì)所有經(jīng)過隨機(jī)化分組、分配了隨機(jī)號(hào)的全部病例，成為愿意治療人群。 45 臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 ? 數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 //1 ? CRF一式三份（無碳復(fù)寫） ? 將 CRF的第一頁將送交參加本臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)一建立數(shù)據(jù)庫。 46 臨床試驗(yàn)方案包括的內(nèi)容 ? 數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 //2 ? 鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)。 ? 經(jīng)揭盲后的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告文本試驗(yàn)的主要研究者寫出研究報(bào)告。 ? 最小初試劑量按 Blackwell改良法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算 ? 最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）。 54 初試劑量的確定 ? Black well 法 初試劑量不超過敏感動(dòng)物L(fēng)D50的 1/600或最小有效劑量的 1/60. ? 改良 Black well法 兩種動(dòng)物 LD50的 1/600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的 1/60，這四者中取其最低量 . ? Dollery法 最敏感動(dòng)物的最有效劑量的1%~2%及同類藥物臨床治療量的 1/10. 55 某一類新藥，其臨床前研究表明，在急性毒性試驗(yàn)中該藥的小鼠 LD50為3000mg/kg，大鼠 LD50為 960mg/kg；在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中，狗出現(xiàn)毒性的劑量為180mg/kg。 ? 受試者選擇 選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的 8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。 ? 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法 ? 精確度（ Precision） ? 重復(fù)性（ Reproducibility） ? 靈敏度（ Sensitivity） ? 回收率（ Recovery） ? 特異性（ Specificity） ? 相關(guān)系數(shù)（ Correlation Coefficient） 60 ? 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定應(yīng)按 SFDA審評(píng)要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供研究設(shè)計(jì)與研究方法 ? 測(cè)試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果 ? 每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù) 177。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后 2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。 ? 此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 ? 我國 《 新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則 》 。 65 ? 臨床試驗(yàn)方案（ Protocol）、病例報(bào)告表（ CRFs）與受試者知情同意書（ Informed Consent Form）均應(yīng)在試驗(yàn)前經(jīng)倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件 ? 治療起始前需獲得每例受試者完全自愿地簽署的知情同意書 ? 參加試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé) ? 每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練 ? 臨床試驗(yàn)應(yīng)建立試驗(yàn)質(zhì)量控制系統(tǒng) 66 Ⅱ 期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中 技術(shù)方面考慮要求 ? 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮到 GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)方面的規(guī)定；應(yīng)符合 《 新藥臨床研究指導(dǎo)原則 》 中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行 SFDA《 藥品注冊(cè)管理辦法 》 中規(guī)定的注冊(cè)要求 ? 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正?；虍惓５臉?biāo)準(zhǔn) 67 ? Ⅱ 期試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，常采用雙盲隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)（ DoubleBlind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial） ? 盲法試驗(yàn)申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，并只標(biāo)明 A藥 B藥，試驗(yàn)者與受試者均不知 A藥與 B藥何者為試驗(yàn)藥。 ? 根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估算試驗(yàn)例數(shù)。病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)面與試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)一致，應(yīng)達(dá)到完整、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)明、清晰等要求。 72 III期臨床試驗(yàn) ? 治療作用確證階段 ? 目的：進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)
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