【正文】 在10～30109／L之間。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增高。出血時(shí)間、凝血酶原消耗試驗(yàn)及血塊回縮等可能不正常。 二、骨髓各系細(xì)胞均明顯增生，以巨核細(xì)胞增生為主，原及幼巨核細(xì)胞均增多，并有大量血小板形成。 （三）治療 1．骨髓抑制藥血小板在1000109／L以上者，可用白消安(每日4～8mg)、環(huán)磷酰胺(每日100～200mg)、苯丙酸氮芥(每日4～8mg)、羥基脲(每日15μg／kg)均有一定療效。 2．放射性核素。 3．干擾素對本癥也有效，但停藥后要復(fù)發(fā)。 4．血小板單采術(shù)(plateletpheresin)可迅速減少血小板量，改善癥狀，常用急性胃腸道出血的老年患者、分娩前、手術(shù)前準(zhǔn)備以及當(dāng)骨髓抑制性藥物不能奏效時(shí)。 5．抗栓治療如有急性出血或可能發(fā)生血栓時(shí)，應(yīng)立即靜注氮芥或環(huán)磷酰胺，接著進(jìn)行血小板分離術(shù)。若已有血栓形成，可用肝素。因血小板具有抗肝素作用，劑量宜稍大，但須謹(jǐn)慎觀察，防止出血。阿司匹林等有對抗血小板自發(fā)凝集作用，可用以防止血栓形成。 167。13 脾功能亢進(jìn) 脾功能亢進(jìn)(hypersplenism)是一種綜合征，臨床表現(xiàn)為脾腫大，一或多種血細(xì)胞減少而骨髓造血細(xì)胞則相應(yīng)增生；脾切除后血象正?；蚪咏?，癥狀緩解。 （一）病因分為繼發(fā)性和原發(fā)性二種，繼發(fā)性脾功能常發(fā)生于下列情況： 1．感染性疾病急性有傳染性單核細(xì)胞增多癥及感染性心內(nèi)膜炎，慢性如結(jié)核、布氏桿菌病、病毒性肝炎、血吸蟲病、黑熱病和瘧疾等。 2．充血性脾大即門靜脈高壓，有肝內(nèi)阻塞如門脈性肝硬化及肝外阻塞如門靜脈或脾靜脈血栓形成。 3．造血系統(tǒng)疾病遺傳性球形細(xì)胞增多癥、海洋性貧血、自身免疫溶血性貧血、慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓纖維化癥伴有髓樣化生、淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病等。 4．類脂質(zhì)沉積癥戈謝病(Gaucherolisease)、尼曼～匹克病(Niemann～Pickodisease)等。 5．其他炎癥性肉芽腫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Felty綜合征、結(jié)節(jié)病、脾動(dòng)脈瘤及海綿狀血管瘤等。 （二）發(fā)病機(jī)制有關(guān)脾功能亢進(jìn)引起血細(xì)胞減少的機(jī)制，根據(jù)脾的生理功能，目前主要有以下兩種學(xué)說： 1．過分阻留吞噬學(xué)說：當(dāng)脾有病理性腫大時(shí)，不但血小板而且其他血細(xì)胞也可能在脾索內(nèi)過多阻留。全身血小板約50%～90%，紅細(xì)胞可達(dá)38%被阻留在脾，導(dǎo)致周圍血紅細(xì)胞和血小板減少。由于脾內(nèi)循環(huán)的特殊結(jié)構(gòu)(兼有開放及閉鎖循環(huán)兩種)，阻留血細(xì)胞在迂曲的脾索內(nèi)緩慢前進(jìn)，與索內(nèi)游離巨噬細(xì)胞密切接觸。脾亢時(shí)由于單核巨噬細(xì)血極度增生活躍，上述脾的挖除及剔除作用均顯著增強(qiáng)。所以衰老細(xì)胞，受抗體、氧化劑、金屬離子影響的紅細(xì)胞均更易于在脾內(nèi)為巨噬細(xì)胞破壞或吞噬。加之脾內(nèi)血流滯緩，酸度增高，葡萄糖降低，紅細(xì)胞更易損傷而被破壞。過分阻留吞噬的學(xué)說是能成立的，但不能解釋脾亢的全部發(fā)病機(jī)制。 2．體液(激素)學(xué)說：脾可能產(chǎn)生某些體液因素，能抑制骨髓造血功能或加速血細(xì)胞的破壞。在免疫性血小板減少性紫癜和自體免疫溶血性貧血，脾能產(chǎn)生病理性抗體。在血栓性血小板減少性紫癜，脾切除后有時(shí)能使遠(yuǎn)處器官中的病變緩解愈合。切脾后病人對放射線治療及化療的抗力較強(qiáng)，可能是切脾后去除了體液因素的后果。但脾的體液(激素)學(xué)說尚缺乏有力佐證，有待進(jìn)一步研究證明。 （三）診斷診斷的依據(jù)如下，其中以前三條最重要。 （1）脾腫大大部分的脾均腫大。對于肋下未觸及脾者，脾區(qū)B型超聲顯像檢查司供臨床參考。如有條件可作放射性核素脾掃描，常用的有鉻51紅細(xì)胞或放射性膠體(99m锝、198m金及113m銦)靜脈注射。脾腫大與脾功能亢進(jìn)的程度并不一定成比例。 （2）血細(xì)胞減少紅細(xì)胞、白細(xì)胞或血小板可以單一或同時(shí)減少，可逐漸緩慢發(fā)展，也可相對穩(wěn)定幾年。個(gè)別患者可有溶血依據(jù)。白細(xì)胞減少主要影響粒系細(xì)胞，但嚴(yán)重脾亢時(shí)各系白細(xì)胞都缺乏。血小板常中度減少。 （3）增生性骨髓象部分病例還可同時(shí)出現(xiàn)成熟障礙，也可因外周血細(xì)胞大量破壞，促使成熟細(xì)胞釋放過多所造成的類似成熟障礙象。 （4）51鉻標(biāo)記血小板或紅細(xì)胞注入體內(nèi)，脾區(qū)體表51鉻測定大于肝2～3倍，提示有血小板或紅細(xì)胞在脾區(qū)內(nèi)過度破壞或阻留。 （5）脾切除后可以使血細(xì)胞數(shù)接近或恢復(fù)正常。 （四）治療對繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)患者，首先應(yīng)該治療原發(fā)疾病，有時(shí)能使脾縮小，脾功能亢進(jìn)減輕，甚至消失。若不能收效而原發(fā)疾病允許，可以考慮切脾。手術(shù)切除脾指征有以下各點(diǎn)： 1．脾腫大顯著，造成明顯壓迫癥狀。 2．貧血嚴(yán)重，尤其是有溶血性貧血時(shí)。 3．相當(dāng)程度的血小板減少及出血癥狀。若血小板正?；蜉p度減少，切脾后可發(fā)生血小板增多癥，甚至有血栓形成，不宜切脾。 4．粒細(xì)胞極度減少并有反復(fù)感染史，僅限于少數(shù)病人。 切脾前應(yīng)進(jìn)行充分準(zhǔn)備，如貧血嚴(yán)重者給予輸血。血小板減少有出血者宜應(yīng)用皮質(zhì)激素治療。粒細(xì)胞減少者應(yīng)積極防治感染。167。14 凝血功能障礙 凝血功能障礙性疾病(coagulation diaorders)是指凝血因子缺乏或功能異常所致的出血性疾病?？煞譃檫z傳性和獲得性兩大類。遺傳性凝血功能障礙一般是單一凝血因子缺乏，多在嬰幼兒期即有出血癥狀，常有家族史。獲得性凝血功能障礙較為常見，患者往往有多種凝血因子缺乏，多發(fā)生在成年，臨床上除出血外尚伴有原發(fā)病的癥狀及體征。 一、血友病 血友病(hemophilia)是最常見的一組遺傳性凝血因子缺乏癥，可分為血友病甲(因子Ⅷ促凝成分即Ⅷ缺乏)及血友病乙(因子Ⅸ缺乏)兩型。因子Ⅷ：C及因子Ⅸ的生物合成基因均位于X染色體，故稱X鏈疾病，兩者均為X染色體伴性隱性遺傳，男性發(fā)病，女性傳遞。女性攜帶者雖有不同程度的因子Ⅷ：C或因子Ⅸ活性減低，但一般無出血癥狀。約1／3患者查無家族史，可能是家族中男性少或隔代遺傳而被忽視，也可能是基因突變所致。 （一）臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為出血，以軟組織、肌肉、負(fù)重關(guān)節(jié)出血為特征。通常自幼兒期即有出血傾向，輕型可在青少年甚至成年才被診斷。出血癥狀出現(xiàn)越早，病情越重?；颊呖杀憩F(xiàn)為輕微外傷或手術(shù)后嚴(yán)重出血，往往在拔牙或小手術(shù)時(shí)出血不止。少數(shù)患者以此為首發(fā)癥狀。出血可持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)周。出血程度與血漿因子活性(濃度)相關(guān)。雖然正常止血所需的因子Ⅶ或Ⅸ的活性為25%，但有癥狀者其因子活性往往低于5%。臨床上依據(jù)因子活性將血友病分為重型、中型、輕型及亞臨床型。出血部位以四肢易受傷處最多見，可出現(xiàn)深部組織血腫,血腫大者可壓迫附近的神經(jīng)如：股神經(jīng)、正中神經(jīng)、尺神經(jīng)引起疼痛及麻痹癥狀；壓迫血管可發(fā)生壞疸。頸部、喉部軟組織出血可因呼吸道阻塞而窒息。腹膜后、腸系膜出血可有腹痛。重癥者可出現(xiàn)鼻衄、牙齦出血、胃腸道出血、血尿，出血過多者可引起貧血。關(guān)節(jié)腔反復(fù)出血見于重癥患者，多發(fā)生在輕微損傷后，亦可自發(fā)出血?？捎芯植磕[脹、疼痛、壓痛、急性癥狀持續(xù)3～5天，出血停止后約經(jīng)數(shù)周積血逐漸吸收可不留痕跡。若日久不吸收可致滑膜炎，反復(fù)出血可致關(guān)節(jié)僵硬，最后導(dǎo)致永久性關(guān)節(jié)破壞、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、變形、附近肌肉萎縮，致成殘疾。最常受累的關(guān)節(jié)在嬰幼兒期為踝關(guān)節(jié)，兒童及成人為膝關(guān)節(jié)。 ◇血友病甲、乙凝血因子缺乏與出血程度的關(guān)系 血友病甲和乙可在新生兒期發(fā)病，但大多在2歲時(shí)發(fā)病。前者出血程度的輕重與其血漿中的Ⅷ:C活性高低有關(guān)：活性為0～1%者為重型，患者自幼年起即有自發(fā)性出血、反復(fù)關(guān)節(jié)出血或深部組織(肌肉、內(nèi)臟)出血，并常導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形；2%～5%者為中型，患者于輕微損傷后嚴(yán)重出血，自發(fā)性出血和關(guān)節(jié)出血較少見；6%～20%者為輕型，患者于輕微損傷或手術(shù)后出血時(shí)間延長，但無自發(fā)性出血或關(guān)節(jié)出血；20%～50%為亞臨床類型，僅于嚴(yán)重外傷或手術(shù)后有滲血現(xiàn)象。血友病乙型的出血癥狀及輕重分型與血友甲相似，因子Ⅸ活性少于2%者為重型，很罕見；絕大多數(shù)患者為輕型。因此，本病的出血癥狀大多較輕。（二）實(shí)驗(yàn)室檢查 本病主要為內(nèi)源性途徑凝血障礙，故出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)及形態(tài)、PT、TT、血管性血友病因子相關(guān)抗原(vWF：Ag)均正常。APTT延長，凝血活酶生成不良。鑒別兩型可做凝血活酶生成時(shí)間糾正試驗(yàn)。測定Ⅷ∶C及因子Ⅸ活性(Ⅸ：C)，以估計(jì)其在血漿中的濃度。 （三）診斷 根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室的APTT、凝血活酶生成試驗(yàn)及糾正試驗(yàn)、凝血因子活性測定，血友病甲、乙的診斷和鑒別不難。但需與因子Ⅺ缺乏相鑒別，后者是常染色體不完全隱性遺傳，男女均可患病，父母均可傳遞，臨床出血癥狀較輕。依據(jù)凝血活酶生成不良，正常吸附血漿及正常血清均能糾正，以及血漿因子Ⅺ活性減低或消失可以鑒別。此外尚需與血管性血友病及循環(huán)中有抗凝物質(zhì)存在(因子Ⅶ、Ⅸ抑制物)加以鑒別，后者出血癥狀與血友病相同，但無家族史及性別、年齡限制且凝血異常不能被少量正常血漿糾正。 （四）治療 1．補(bǔ)充凝血因子對血友病的出血原則是補(bǔ)充所缺乏的凝血因子，使其血漿因子濃度提高到止血水平。一般可用新鮮血漿，嚴(yán)重出血必須外科手術(shù)，或心力衰竭者宜用抗血友病球蛋白濃縮劑、冷沉淀物或凝血酶原復(fù)合物濃縮劑(含因子Ⅸ、X、Ⅶ、Ⅱ)。 2．DDAVP是一種人工合成的抗利尿激素的同類物質(zhì)，有抗利尿及動(dòng)員體內(nèi)貯存因子Ⅷ的作用，主要用于輕癥血友病甲患者，臨床常用0．3～0．5μg／kg加入生理鹽水20～30mL內(nèi)靜脈注射，也可用高濃度1μg／kg作滴鼻用，每12小時(shí)一次即可。 3．抗纖溶劑能保護(hù)已形成的血凝塊不溶解，可用于口腔傷口及拔牙時(shí)止血，抗纖溶劑往往與補(bǔ)充療法并用，常用6—氨基己酸4～6g每日4次，日總量20～25g，至拔牙術(shù)后72～96小時(shí)。也可用對氨甲苯酸(PAM BA)每次100～200mg加入葡萄糖液內(nèi)靜脈推注或滴注。止血環(huán)酸。應(yīng)注意引起血尿，在尿道內(nèi)形成小血凝塊可致尿路阻塞的危險(xiǎn)。 4．局部止血深部組織血腫和關(guān)節(jié)出血應(yīng)避免活動(dòng)，臥床休息，將患肢置舒服位置。反復(fù)出血者應(yīng)注意置肢體于功能位置，局部用冰袋或繃帶壓迫、固定。出血停止局部血腫消失后可適當(dāng)活動(dòng)。 二、血管性血友病 血管性血友病(von willebrand disease，vWD)是一種遺傳性出血性疾病，其臨床特點(diǎn)為自幼即有出血傾向，出血時(shí)間延長、血小板粘附性減低，對瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板凝集功能減弱或不凝集。血漿中von willebrand因子(vWF)缺乏或分子結(jié)構(gòu)異常。 正常人血漿因子Ⅷ由低分子量的因子Ⅶ∶C和高分子量的vWF所組成蛋白復(fù)合物。本病患者的基本缺陷是vWF合成有障礙，因而出現(xiàn)血小板粘附性降低、血小板對瑞斯托霉素不發(fā)生凝集反應(yīng)，半數(shù)以上患者Ⅷ：C也下降。目前認(rèn)為vWF為血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，故推測本病的病變可能在內(nèi)皮細(xì)胞。本病是常染色體顯性遺傳，個(gè)別亞型呈隱性遺傳，男女均可罹病，雙親均可傳遞，也有雙親均無癥狀者。 （一）臨床表現(xiàn)為出血，一般以皮膚粘膜出血為多見，有鼻衄、牙齦出血、皮膚瘀斑、月經(jīng)過多，嚴(yán)重者可有胃腸道出血、血尿、外科手術(shù)后出血不止及產(chǎn)后大出血。關(guān)節(jié)及肌肉出血甚少見。出血癥狀最常發(fā)生于嬰幼兒期，少數(shù)病人至成年后才出現(xiàn)出血癥狀，出血程度隨年齡增長逐漸減輕。 本病最有意義的診斷依據(jù)為：出血時(shí)間延長、血小板粘附功能降低，瑞斯托霉素誘導(dǎo)的血小板凝集減低或不凝集，而對其他誘聚劑反應(yīng)正常。血漿因子Ⅶ∶C和vWF∶Ag濃度降低或vWF結(jié)構(gòu)異常。若同時(shí)伴出血癥狀及家族史者有助於確診。依據(jù)遺傳方式、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查可將本病大體上分為三型：①I型：最常見，為常染色體顯性遺傳，主要表現(xiàn)為vWF量減少，vWF多聚體結(jié)構(gòu)基本正常；②Ⅱ型：通常亦為常染色體顯性遺傳，vWF多聚體有結(jié)構(gòu)及功能異常，本型又可分為ⅡA、ⅡB、ⅡC等亞型；③Ⅲ型為重型，常染色體隱性遺傳，患者vWF抗原及活性均極低或缺如。本病須與血友病甲(因子Ⅶ：C減少而vWF：Ag正常)、血小板無力癥(血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa缺乏、血小板對多種誘導(dǎo)的聚集率降低)等相鑒別。 （二）治療輕癥患者可采取局部止血措施和(或)用DDAVP治療，該藥可促使因子Ⅶ釋放入血循環(huán)，提高正常人或輕型病人血漿因子Ⅷ濃度。出血嚴(yán)重者應(yīng)補(bǔ)充因子Ⅷ、新鮮血漿或全血；有條件可用冷沉淀物和新型vWF制劑，后者富含vWF，可用于所有遺傳性vWD患者。反復(fù)月經(jīng)過多者也可口服避孕藥，抑制月經(jīng)。因子Ⅶ濃縮制劑中缺少vWF多聚體，難能糾正本病的出血，故不作首選。本病禁用阿司匹林、潘生丁、保泰松及低分子右旋糖酐等影響血小板功能的藥物。 三、維生素K缺乏癥 維生素K在凝血過程中起重要作用，缺乏時(shí)可引起維生素K依賴性凝血因子(凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ和X)缺乏，這些因子，需由維生素K參與，在肝合成，通過細(xì)胞膜釋放至細(xì)胞外。嚴(yán)重缺乏時(shí)常出現(xiàn)自發(fā)性出血。 維生素K可分為K1(天然產(chǎn)物，來源于綠葉蔬菜)、K2(由寄生于小腸或結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌合成)和K3(人工合成)。人體對維生素K的需要量每日約1μg／kg，嬰兒每日僅需1μg。維生素K在腸道吸收需要膽鹽幫助，吸收后的維生素K在肝細(xì)胞微粒體環(huán)氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為活化的環(huán)氧化物(環(huán)氧化葉綠醌)，又在微粒體還原酶作用下還原為維生素K；此氧化還原過程有助于微粒體內(nèi)羧基化酶將維生素K依賴因子前體中的谷氨酸轉(zhuǎn)化為γ羧基谷氨酸，促使依賴維生素K凝血因子的生成。故當(dāng)維生素K缺乏時(shí)將影響維生素K依賴因子的合成。 維生素K缺乏有三個(gè)主要原因：①食物攝入不足；②膽鹽缺乏所致吸收不良見于完全阻塞性黃疸，膽道手術(shù)后引流或瘺管及長期口服抗生素使腸道細(xì)菌群受抑制等；③口服與維生素K有拮抗作用的抗凝劑如：香豆素類可使環(huán)氧化葉綠醌積聚，不能還原為維生素K?；蜷L期口服抗生素使腸道細(xì)菌群受抑制致維生素K合成減少。 臨床常表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、粘膜出血，程度一般較輕。此外，外傷、手術(shù)后滲血、血尿、月經(jīng)過多及胃腸道出血亦常發(fā)生。未見深部組織出血及關(guān)節(jié)出血者。 實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)為PT延長，APTT延長，TT正常。因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X活性測定對確診幫助較大。 治療首先應(yīng)解除引起維生素K缺乏的各種原因或治療原發(fā)疾病，積極補(bǔ)充維生素K。但口服維生素K25～100mg吸收不佳。肌注可使嚴(yán)重維生素K缺乏者，產(chǎn)生血腫，故對有出血傾向者可緩慢靜注維生素K10～15mg，如病因不能除去，可能需每月注射一次。 嚴(yán)重肝病所致的凝血異常 肝在凝血因子的合成及代謝中起重要作用，除組織因子和因子Ⅳ(Ca2+)外其