【正文】 ，劑量范圍為每日20mg~60mg。因其在SSRI中對肝臟細(xì)胞色素P450酶的影響較小，因此幾乎沒有藥物配伍禁忌。安全、有效、不良反應(yīng)少的第二代抗精神病藥在改善精神分裂癥的陽性、陰性癥狀以及安全性、耐受性、EPS 發(fā)生率等方面，明顯優(yōu)于第一代抗精神病藥物。這類藥物的出現(xiàn)是精神分裂癥藥物治療史上的一大進(jìn)步。然而在臨床試驗(yàn)中 ,仍有許多與該類藥物使用有關(guān)的重要問題尚待進(jìn)一步解決。目前處于Ⅱ期臨床或更后期臨床開發(fā)階段的大部分精神障礙治療藥都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是藥物的開發(fā)方向已從傳統(tǒng)的多巴胺D2和5HT受體拮抗劑向擬多巴胺和擬5 HT受體轉(zhuǎn)變，另外還有一部分是新型的神經(jīng)遞質(zhì)受體。作為治療精神分裂癥的一線用藥 ,今后研究和發(fā)展的方向應(yīng)當(dāng)是進(jìn)一步提高療效、拓寬作用譜以及盡量減少或避免不良反應(yīng)。6 抗精神病藥物存在的問題藥物的不良反應(yīng)對于患者選擇用藥是一個(gè)重要的考慮因素，在作用相似的情況下，藥物不良反應(yīng)便成了是否選擇這種藥物的決定因素。傳統(tǒng)抗精神病藥大多數(shù)能引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，尤其是EPS、遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD)以及潛在地?fù)p害認(rèn)知功能等等。非典型抗精神病藥物與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，對精神分裂癥有更好的療效，但仍然不可避免地有一定的不良反應(yīng)?？咕窦膊∷幬锍Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)如下圖所示。 抗精神病藥物的副作用簡圖 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)錐體外系癥狀，EPS (帕金森綜合征、急性肌張力障礙、靜坐不能等) 一直被當(dāng)作抗精神病藥物的一個(gè)主要不良反應(yīng)，開發(fā)新一代非典型抗精神病藥物的一個(gè)很重要的目的就是要減少EPS 趙靖平,朱榮華. 奎硫平:一種新的非典型抗精神病藥[J]. 國外醫(yī)學(xué)精神分冊 ,2000,27 (1):3639.。研究表明：任何劑量的奧氮平、舍吲哚和低劑量的利培酮的EPS發(fā)生率與安慰劑沒有顯著差異。喹硫平的劑量達(dá)到20mg/d 時(shí)可能出現(xiàn) EPS，而齊拉西酮?jiǎng)t要達(dá)到160mg/d。利培酮的劑量大于6mg/d，其EPS 發(fā)生率與劑量呈正相關(guān) Jasper PalmierClausa, Katherine Berryc, Hannah DarrellBerryc,et al. Childhood adversity and social functioning in psychosis: Exploring clinical and cognitive mediators[J]. Psychiatry Research,2016,238:2532.。TD是一個(gè)潛在的不可逆的不良反應(yīng)。有關(guān)新一代非典型抗精神病藥物與 TD 發(fā)生率關(guān)系的資料尚不多，但有資料提示，低 EPS 發(fā)生率的藥物一般 TD 發(fā)生率也低。因此，新一代非典型抗精神病藥物TD的發(fā)生率可能很低 Sayaka Mizutani , Yousuke Noro , Masaaki Kotera,et al. Pharmacoepidemiological characterization of druginduced adverse reaction clusters towards understanding of their mechanisms[J]. Computational Biology and Chemistry,2014,50:5059.。癲癇發(fā)作，與傳統(tǒng)抗精神病藥氟哌啶醇及安慰劑相比，奧氮平和舍吲哚導(dǎo)致癲癇發(fā)作的可能性很低，在2387例用喹硫平治療的患者中，只有例患者出現(xiàn)癲癇樣癥狀(%) ，在 2607例用利培酮治療的患者中，僅有9 例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作(% )。對有癲癇發(fā)作史的患者或存在可能降低癲癇發(fā)作閾值的條件時(shí)，有人建議應(yīng)用非典型抗精神病藥物時(shí)要謹(jǐn)慎。 體位性低血壓 Ying Zhao, , Wuqiang Xu, , Liping Qiu,et al. Metoprololinduced psychosis in a young patient[J]. General Hospital Psychiatry,2013,35(1):100110.體位性低血壓對老年人有著特殊的影響，但通過調(diào)整劑量，患者可部分或全部耐受。利培酮用藥初期可出現(xiàn)體位性低血壓，緩慢加量可以避免。奧氮平很少引起體位性低血壓，氯氮平引起體位性低血壓的機(jī)率較高，喹硫平次之，而齊拉西酮和舍吲哚則很少發(fā)生這種不良反應(yīng)。 QT間期延長QT 間期延長可以使心電圖改變而產(chǎn)生心律紊亂，導(dǎo)致心臟猝死。3 個(gè)短期雙盲試驗(yàn)和7個(gè)長期開放試驗(yàn)表明，利培酮可輕度延長 QT 間期，但無臨床意義。舍吲哚試驗(yàn)中約有4% 的患者心電圖 QT 間期延長，已經(jīng)有關(guān)于舍吲哚治療過程中因心臟不良反應(yīng)致死的報(bào)道 (Barnett,1996) ，其他幾種新藥從臨床資料看，導(dǎo)致心電圖QT 間期延長的可能性極低 Mohamed Awad Tag ElDina, Hesham Atef AbdEl Halima, Aboda Mahmoud ElTantawy. Adverse reactions among patients being treated for multidrug resistant tuberculosis in Egypt from July 2006 to January 2009[J]. Egyptian Journal of Chest Diseases and Tuberculosis,2015，64(3):657664.。 抗膽堿能不良反應(yīng)抗膽堿能不良反應(yīng)是抗精神病藥對M 受體阻斷的結(jié)果。奧氮平對 M 受體有中度阻斷作用，可引起輕微抗膽堿能不良反應(yīng)。喹硫平的抗膽堿能不良反應(yīng)較強(qiáng)，其他非典型抗精神病藥物無此不良反應(yīng)。 肝臟方面的不良反應(yīng) Katerina Koutraa, Sofia Trilivac, Theano Roumeliotakib,et al. Family functioning in families of firstepisode psychosis patients as pared to chronic mentally ill patients and healthy controls[J]. Psychiatry Research,2014,219(3):486496.傳統(tǒng)抗精神病藥大多能使體內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，往往會導(dǎo)致肝臟方面的不良反應(yīng)。新一代非典型抗精神病藥物嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)的發(fā)生率比較低。最近對利培酮、奧氮平和舍吲哚的研究顯示它們能使轉(zhuǎn)氨酶在允許范圍之間變化，并且常常使其趨于正常。 其他不良反應(yīng)體重增加，無論是傳統(tǒng)的抗精神病藥還是新的非典型抗精神病藥物都有體重增加的問題。有研究表明，經(jīng)過 10 周治療后患者體重增加的情況分別為 :奧氮平 g，利培酮 g，舍吲哚 g， g，由此可知這些藥物中奧氮平增加體重的作用最強(qiáng)，而齊拉西酮?jiǎng)t最弱。尚無充分資料表明喹硫平體重增加的情況。性功能障礙是精神分裂癥患者用藥時(shí)另一個(gè)不可忽視的不良反應(yīng)。由于一般患者不愿提及這方面的問題，因此很少有研究去調(diào)查服用抗精神病藥的患者的性功能障礙問題。關(guān)于抗精神病藥對性功能負(fù)面影響的真實(shí)情況還不清楚，但可以從催乳素水平升高看出一些相關(guān)的問題，例如催乳素水平升高可導(dǎo)致乳房腫脹、乳房觸痛、月經(jīng)紊亂以及性功能障礙等 李煥德,陳愛國,原海燕,等. 新一代非典型抗精神病藥[J].中國新藥雜志,2010,9(11):737742.。7 抗精神病藥物的研究展望以上分析介紹了傳統(tǒng)抗精神病藥物和第二代抗精神病藥物，我們可以發(fā)現(xiàn)，目前第二代抗精神病藥物已經(jīng)是臨床使用的主打產(chǎn)品。相比第一代產(chǎn)品，其優(yōu)勢非常明顯，但是存在的不良反應(yīng)也不容忽視。另外，由于精神疾病的不同種類、不同癥狀，以及精神疾病的發(fā)病率逐步增加，都導(dǎo)致臨床用藥需求在不斷增加。所以，進(jìn)一步深入研究和開發(fā)新的抗精神病藥物已迫在眉睫。而接下來抗精神病藥物的研究方向可以是以下幾個(gè)方面。 尋找新的作用靶點(diǎn)精神病學(xué)全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)研究發(fā)現(xiàn)，精神疾病與基因、神經(jīng)、免疫和組蛋白通道等因素相關(guān)聯(lián)，研究所涉及的精神疾病包括精神分裂癥(SCZ)、嚴(yán)重抑郁癥(MDD)、躁郁癥或雙相情感障礙(BIP)、自閉癥(ASD)和多動癥(ADHD)。所以在今后對抗精神病藥物研究中，結(jié)合各型精神疾病的發(fā)病原因，在精神疾病的病理過程中，尋找每一個(gè)可以作用的靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)可以是某個(gè)基因、某個(gè)蛋白質(zhì)通道、某個(gè)神經(jīng)元或者某個(gè)受體等等，進(jìn)行相應(yīng)的先導(dǎo)物的篩選和藥物設(shè)計(jì)。同時(shí)也應(yīng)注意靶點(diǎn)的專一性，盡量避免對其他受體、組織器官的作用，以降低服藥后產(chǎn)生的副作用。 開發(fā)長效制劑大多數(shù)精神類疾病具有病程長，發(fā)病持續(xù)、反復(fù)的特點(diǎn)，且多數(shù)精神病患者的認(rèn)知意識均存在障礙，每天多次持續(xù)服用常規(guī)的抗精神病藥物，極不利于患者服用，造成精神病患者的順應(yīng)性大大降低，也一定程度影響藥物的療效，不利于患者的治療。所以急需開發(fā)出一種長期持續(xù)給藥的抗精神病藥物，諸如長效注射制劑，植入劑等等，可大幅度減少患者服藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，提高藥物的生物利用度。目前也已經(jīng)有少數(shù)長效制劑上市，如Jassen公司的長效利培酮注射制劑(恒德)，棕櫚酸帕利哌酮注射液等等，這些制劑多數(shù)為微球或者納米粒。這些長效制劑對制劑水平有較高的要求，目前多數(shù)還停留在實(shí)驗(yàn)室研究中，如何進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化還有待于進(jìn)一步研究開發(fā)。 開發(fā)小規(guī)格藥物目前開發(fā)出來的抗精神病藥物，不管是傳統(tǒng)的還是臨床一線使用的新型抗精神病藥物，其不足之處是大部分藥物的不良反應(yīng)突出，在治療疾病的同時(shí)，也會產(chǎn)生一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中比如錐體外系反應(yīng)、心血管系統(tǒng)反應(yīng)、肝臟毒性、心臟毒性等等都比較嚴(yán)重。所以避免或消除抗精神病藥物的不良反應(yīng)是今后研究的一個(gè)重點(diǎn)方向，降低不良反應(yīng)的方法可以是開發(fā)出給藥劑量小的新的分子實(shí)體，或者在現(xiàn)有的治療藥物中通過制劑手段提高藥物的生物利用度，以降低藥物給藥劑量，從而減少藥物的不良反應(yīng)。所以研究開發(fā)小規(guī)格抗精神病藥物具有重要的臨床使用價(jià)值，本課題也正是從這一方向切入，嘗試進(jìn)行小規(guī)格抗精神病藥物的相關(guān)研究，并著重進(jìn)行該藥的體外分析方法的建立。參考文