動(dòng)物重要病原菌功能基因組與分子致病機(jī)理分析報(bào)告doc-資料下載頁
2025-07-17 18:07本頁面
【正文】 力相關(guān)的蛋白質(zhì)；初步驗(yàn)證乙?；瘜?duì)相關(guān)蛋白質(zhì)功能的影響；3）構(gòu)建分枝桿菌和豬鏈球菌關(guān)鍵糖基轉(zhuǎn)移酶基因的缺陷菌株；建立質(zhì)譜等細(xì)胞壁多糖分析方法，分析分枝桿菌胞壁多糖的結(jié)構(gòu)和豬鏈球菌莢膜多糖的結(jié)構(gòu)；確定目標(biāo)糖鏈，開展化學(xué)與酶法結(jié)合的合成研究；4）豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌主要毒力因子與宿主細(xì)胞互作及互作的信號(hào)傳導(dǎo)途徑研究；5）篩選結(jié)核病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的分子標(biāo)識(shí)，抗原優(yōu)勢Th細(xì)胞表位和CTL表位鑒定、分子細(xì)胞免疫應(yīng)答類型和規(guī)律及其信號(hào)通路；研究豬鏈球菌胞外蛋白與宿主細(xì)胞互作及信號(hào)傳導(dǎo)通路；驗(yàn)證豬鏈球菌免疫刺激分子誘導(dǎo)宿主炎性因子釋放的能力；在豬鏈球菌感染過程中，研究宿主信號(hào)通路，以確定其在感染過程中發(fā)揮的作用；副豬嗜血桿菌毒素分子的鑒定及致病作用研究。1）獲得160株左右分枝桿菌，并完成分型鑒定；對(duì)所收集菌株進(jìn)行全基因組掃描，每個(gè)菌株獲得50倍覆蓋率的序列；獲得320株左右副豬嗜血桿菌分離株，完成分型鑒定工作；獲得320株左右豬鏈球菌分離株，完成分型鑒定和毒力因子表型鑒定工作。2）基本完成豬鏈球菌文庫的雙雜交篩選，鑒定保存共轉(zhuǎn)化子；純化得到重要DNA復(fù)制修復(fù)基因重組蛋白，完成其體外活性的分析；找出乙酰化蛋白質(zhì)中與細(xì)菌耐藥性以及毒力相關(guān)的蛋白，生化實(shí)驗(yàn)初步證明乙?；瘜?duì)蛋白活性的影響；3）構(gòu)建6個(gè)糖基轉(zhuǎn)移酶基因缺陷菌株；完成關(guān)鍵基因與病原菌生長相關(guān)性的分析；完成12種糖鏈的合成與制備；4）初步闡明豬鏈球菌、副豬嗜血桿菌突破血腦屏障的機(jī)制；5）爭取獲得結(jié)核病的分子標(biāo)識(shí)，闡明12種新蛋白的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)機(jī)制；表達(dá)純化全部豬鏈球菌表面蛋白和分泌蛋白，鑒定其中5種蛋白與宿主互作及信號(hào)傳導(dǎo)通路；驗(yàn)證豬鏈球菌免疫刺激分子誘導(dǎo)宿主炎性因子釋放的能力；初步確定12條宿主信號(hào)通路在感染過程中的作用；確定部分副豬嗜血桿菌毒素分子的致病作用；6）發(fā)表SCI論文1215篇，申請(qǐng)專利45項(xiàng)。第四年1）繼續(xù)獲得三種細(xì)菌流行病學(xué)樣本，進(jìn)行細(xì)菌分離鑒定，分型，流行環(huán)節(jié)調(diào)研與跟蹤，耐藥性、毒力和基因組序列變異的分析；2）對(duì)鑒定的豬鏈球菌相互作用共轉(zhuǎn)化子質(zhì)粒進(jìn)行大規(guī)模測序，并對(duì)發(fā)現(xiàn)的部分重要互作蛋白進(jìn)行共沉淀和功能分析，編制蛋白網(wǎng)絡(luò)處理軟件系統(tǒng)；完成結(jié)核分枝桿菌重要DNA復(fù)制修復(fù)基因敲除菌株及超量表達(dá)菌株的構(gòu)建；研究乙酰化對(duì)藥物作用機(jī)理和對(duì)牛分枝桿菌毒力的影響。3）分析結(jié)核分枝桿菌和豬鏈球菌糖基轉(zhuǎn)移酶及多糖鏈對(duì)感染過程的影響；用化學(xué)法或化學(xué)法和酶法合成底物類似物，分析合成類似物的生物活性。4）比較豬鏈球菌、副豬嗜血桿菌與其它病原混合感染后對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的影響及致病力的變化。5）比較研究牛分枝桿菌強(qiáng)弱菌株對(duì)小鼠樹突狀細(xì)胞成熟分化的影響；探索自噬在天然免疫和獲得性免疫中與細(xì)菌的相互作用以及這些過程中的信號(hào)和信號(hào)旁路；進(jìn)一步研究豬鏈球菌胞外分子與宿主的互作及信號(hào)傳導(dǎo)通路，豬鏈球菌免疫刺激分子的作用機(jī)理及副豬嗜血桿菌毒素分子的致病作用。1）獲得150株左右分枝桿菌，并完成分型鑒定，同時(shí)獲得基因組的完成圖及注釋信息。獲得300株左右副豬嗜血桿菌分離株和鏈球菌分離株，完成分型鑒定和毒力因子表型鑒定工作。2）完成豬鏈球菌互作蛋白的基因測序分析，鑒定500個(gè)左右蛋白互作關(guān)系，完成1015個(gè)互作蛋白的共沉淀和功能分析；得到結(jié)核分枝桿菌DNA復(fù)制修復(fù)基因敲除菌株及超量表達(dá)菌株；建立牛分枝桿菌蛋白質(zhì)乙?；瘜?duì)細(xì)菌耐藥性的關(guān)聯(lián)性及立蛋白質(zhì)乙?；c細(xì)菌毒力的關(guān)聯(lián)性；3）獲得關(guān)鍵基因及多糖鏈的免疫原性的數(shù)據(jù)；完成58個(gè)酶底物類似物的合成；獲得部分底物類似物的活性數(shù)據(jù)；4）初步闡明豬鏈球菌、副豬嗜血桿菌與豬圓環(huán)病毒2型等病原的協(xié)同致病機(jī)制；5）揭示病原菌在樹突狀細(xì)胞內(nèi)存活的調(diào)節(jié)機(jī)制；牛分枝桿菌及其抗原引起自噬的分子機(jī)制；確定810個(gè)豬鏈球菌胞外分子與宿主細(xì)胞互作及對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響；闡明部分豬鏈球菌免疫刺激分子的作用機(jī)理；確定部分副豬嗜血桿菌毒素分子的致病作用；6）發(fā)表SCI論文1520篇，申請(qǐng)/獲得專利45項(xiàng)。第五年1）建立流行菌株菌種庫；分析基因組序列的變異與致病性及發(fā)病特征間的關(guān)系，病原菌進(jìn)化和分子流行病學(xué)規(guī)律；分析流行菌株的血清型、毒力和耐藥特征，確定病原菌的動(dòng)態(tài)流行病學(xué)規(guī)律。2）結(jié)核分枝桿菌重要DNA復(fù)制修復(fù)基因突變菌株在不同生長條件下的差異表達(dá)分析；3）繪制豬鏈球菌全局性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步鑒定重要互作蛋白的功能，預(yù)測和鑒定與生長、代謝、毒力相關(guān)的新功能基因及蛋白質(zhì)；4）研究蛋白質(zhì)乙?；瘜?duì)牛分枝桿菌毒力和藥物作用機(jī)理的影響。5）研究酶底物類似物抑制劑）的作用機(jī)理；糖鏈的合成修飾，提高糖鏈或糖鏈類似物的免疫原性。6）以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為模型研究結(jié)核分枝桿菌感染、發(fā)病、發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的機(jī)制。7）研究分枝桿菌等相關(guān)分子在逃避吞噬、抑制活性氧）/活性氮產(chǎn)生、阻斷補(bǔ)體活化通路、抑制免疫應(yīng)答等中的作用；進(jìn)一步研究豬鏈球菌胞外分子與宿主的互作及信號(hào)傳導(dǎo)通路，豬鏈球菌免疫刺激分子的作用機(jī)理及副豬嗜血桿菌毒素分子的致病作用；8）工程總結(jié)。1）建立基因組多態(tài)性數(shù)據(jù)庫、流行菌株菌種庫，總結(jié)結(jié)核分枝桿菌、副豬嗜血桿菌和豬鏈球菌在我國流行的基因型與血清型的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，及結(jié)核菌在人和牛之間的傳播規(guī)律與機(jī)制；2）初步揭示結(jié)核分枝桿菌重要DNA復(fù)制修復(fù)基因的功能；3）獲得豬鏈球菌蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)，驗(yàn)證23個(gè)與重要子網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)2－3個(gè)新基因病解讀其功能，預(yù)測12個(gè)潛在的藥物新靶標(biāo)；4）臨床樣本驗(yàn)證蛋白質(zhì)乙酰化對(duì)細(xì)菌耐藥性與毒力的影響；5）確定抑制劑的作用類型；獲得12種免疫原性強(qiáng)的糖鏈；6）初步闡明結(jié)核分枝桿菌感染及轉(zhuǎn)歸的機(jī)制；7）總結(jié)分枝桿菌免疫逃逸和慢性炎癥的發(fā)生機(jī)制，豬鏈球菌和副豬嗜血桿菌的免疫應(yīng)答與炎癥發(fā)生機(jī)制。8）總體完成工程目標(biāo)；9）發(fā)表SCI論文1520篇，申請(qǐng)/獲得專利59項(xiàng)。
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