【正文】 相關(guān)的并發(fā)臨床情況如代謝綜合征和糖尿病等。應(yīng)用減輕體重治療和增加體力活動(dòng)的措施可以加強(qiáng)降LDLC效果，還可以獲得降低LDLC之外進(jìn)一步降低缺血性心血管病危險(xiǎn)的效益。針對(duì)其他心血管病危險(xiǎn)因素的TLC(包括戒煙、限鹽、降低血壓等)雖然不直接影響LDLC水平，但臨床上遇到吸煙的患者和合并高血壓的患者時(shí)則必須積極進(jìn)行，以便進(jìn)一步控制患者的心血管病綜合危險(xiǎn)。表7 TLC的基本要素要 素建 議減少使LDLC增加的營(yíng)養(yǎng)素飽和脂肪酸*膳食膽固醇增加能降低LDLC的膳食成分植物固醇可溶性纖維素總熱量體力活動(dòng)＜總熱量的7％＜200mg/d2g/d10～25g/d調(diào)節(jié)到能夠保持理想的體重或能夠預(yù)防體重增加包括足夠的中等強(qiáng)度鍛煉，每天至少消耗2OOkcal熱量注:*反式脂肪酸也能夠升高LDLC，不宜多攝入(三)健康生活方式的評(píng)價(jià)飲食治療的前3個(gè)月優(yōu)先考慮降低LDLC。因此，在首診時(shí)醫(yī)生應(yīng)通過(guò)詢問(wèn)和檢查了解患者在以下幾方面是否存在問(wèn)題:(1)是否進(jìn)食過(guò)多的升高LDLC的食物。(2)是否肥胖。(3)是否缺少體力活動(dòng)。(4)如肥胖或缺少體力活動(dòng)，是否有代謝綜合征。為了解和評(píng)價(jià)患者攝入升高LDLC食物的狀況，推薦使用高脂血癥患者膳食評(píng)價(jià)表(表8)。該表雖然不能取代營(yíng)養(yǎng)師所作的系統(tǒng)性膳食評(píng)價(jià)，但可以幫助臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)患者所進(jìn)能升高LDLC的食物，以便有效指導(dǎo)下一步的干預(yù) (詳見(jiàn)附件3)。表8高脂血癥患者膳食評(píng)價(jià)項(xiàng)目評(píng)分1．您近1周吃肉是否＜75g/d：O＝否，1＝是2．您吃肉種類：0＝瘦肉，1＝肥瘦肉，2＝肥肉，3＝內(nèi)臟3．您近1周吃蛋數(shù)量：1＝03個(gè)/周，2＝47個(gè)/周， 3＝7個(gè)以上/周4．您近1周吃煎炸食品數(shù)量(油餅、油條炸糕等)：0＝未吃， 1＝14次/周，2＝57次/周，3＝7次以上/周5．您近1周吃奶油糕點(diǎn)的次數(shù):0＝未吃， 1＝14次/周，2＝57次/周評(píng)分總和□ □□□□□□注:按實(shí)際情況在□里填數(shù)“0或1”，總分＜3為合格；總分3～5為輕度膳食不良；總分＞6為嚴(yán)重膳食不良(四)TLC實(shí)施方案首診發(fā)現(xiàn)血脂異常時(shí)，除了進(jìn)行上述的健康生活方式評(píng)價(jià)外，應(yīng)立即開(kāi)始必要的TLC。如前所述，首診開(kāi)始的TLC主要是減少攝入飽和脂肪和膽固醇，也鼓勵(lì)開(kāi)始輕、中度的體力活動(dòng)。在TLC進(jìn)行約6～8周后，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血脂水平，如果已達(dá)標(biāo)或有明顯改善，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行TLC。否則，可通過(guò)如下手段來(lái)強(qiáng)化降脂。首先，對(duì)膳食治療再?gòu)?qiáng)化。其次，選用能降低LDLC的植物固醇(但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)上市產(chǎn)品)。也可以通過(guò)選擇食物來(lái)增加膳食纖維的攝入。含膳食纖維高的食物主要包括：全谷類食物、水果、蔬菜、各種五類。TLC再進(jìn)行約6～8周后，應(yīng)再次監(jiān)測(cè)患者的血脂水平，如已達(dá)標(biāo)，繼續(xù)保持強(qiáng)化TLC。如血脂繼續(xù)向目標(biāo)方向改善，仍應(yīng)繼續(xù)TLC，不應(yīng)啟動(dòng)藥物治療。如檢測(cè)結(jié)果表明不可能僅靠TLC達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮加用藥物治療。經(jīng)過(guò)上述2個(gè)TLC療程后，如果患者有代謝綜合征，應(yīng)開(kāi)始針對(duì)代謝綜合征的TLC。代謝綜合征一線治療主要是減肥和增加體力活動(dòng)。在達(dá)到滿意療效后，定期監(jiān)測(cè)患者的依從性。在TLC的第1年，大約每4～6個(gè)月應(yīng)隨診1次，以后每6～12個(gè)月隨診1次。對(duì)于加用藥物治療的患者，更應(yīng)經(jīng)常隨訪。(五)降脂效果醫(yī)生對(duì)于啟動(dòng)和維持TLC均起著至關(guān)重要的作用。醫(yī)生的知識(shí)、態(tài)度和說(shuō)服技巧決定了TLC能否成功。醫(yī)生需具備評(píng)價(jià)缺血性心血管病危險(xiǎn)、評(píng)價(jià)膳食是否合埋、制定和解釋治療計(jì)劃的能力。應(yīng)向患者說(shuō)明TLC的多重效益，并強(qiáng)調(diào)說(shuō)明即使使用藥物仍需要TLC。盡管目前有了多種有效改善血脂的藥物，醫(yī)生不應(yīng)忽視TLC降低心血管病危險(xiǎn)的能力。表9中列出的TLC降低LDLC的效果說(shuō)明，多種手段結(jié)合的TLC綜合降低LDLC的效果可以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物治療效果。表9 改變膳食的TLC措施可獲得降低LDLC的效果膳食成分膳食改變LDL－C下降的大致情況主要措施飽和脂肪膳食膽固醇減肥選用措施可溶性纖維植物固醇綜合累積效果＜7％的總能量＜2OOmg/d5～1Og/d2g/d8％～10％3％～5％5％～8％3％～5％6％～15％20％～30％ (六)TLC與缺血性心血管病的一、二級(jí)預(yù)防由于TLC具有明顯的降脂效果，在依從性良好的情況下效果可與他汀類藥物相媲美，并具有更好的成本效果，無(wú)論對(duì)于缺血性心血管病的一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，TLC均應(yīng)作為所有血脂異?；颊叩氖走x治療措施。三、血脂異常的藥物治療臨床上供選用的調(diào)脂藥物可分為5類：(1)他汀類。(2)貝特類。(3)煙酸類。(4)樹(shù)脂類。(5)膽固醇吸收抑制劑。(6)其他。(一)他汀類他汀類(Statins)也稱3羥基3甲基戊二酰輔酶A(3﹣hydroxy﹣3﹣methylglutarylcoenzyme A,HMGCoA)還原酶抑制劑，具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成早期過(guò)程中限速酶的活性，繼而上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，此外還可抑制VLDL的合成。因此他汀類藥物能顯著降低TC、LDLC和apo B，也降低TG水平和輕度升高HDLC。此外，他汀類還可能具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，這些作用可能與冠心病事件減少有關(guān)。近二十年來(lái)臨床研究顯示他汀類是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物。1．循證醫(yī)學(xué)證據(jù):20世紀(jì)后期4S、CARE、LlPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS等5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)相繼發(fā)表，為他汀類藥物防治冠心病提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)，這5項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)被認(rèn)為在冠心病防治史上具有里程碑式的意義，其共同特點(diǎn)是這些試驗(yàn)都證實(shí)他汀類藥物降低TC, LDLC和TG水平，升高HDLC水平，其中特別顯著的是LDLC水平大幅度降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總死亡率顯著降低而非心血管病死亡率(如癌癥、自殺等)并未增加。研究結(jié)果一致肯定了用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療在冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防取得益處，并表示該類降脂藥物長(zhǎng)期應(yīng)用的良好安全性。隨后AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVEIT、TNT和IDEAL等一系列臨床試驗(yàn)更廣泛、更深入地探討了他汀類藥物在不同階段不同范圍冠心病的臨床應(yīng)用。試驗(yàn)結(jié)果使他汀類藥物的用途從穩(wěn)定性冠心病的二級(jí)預(yù)防擴(kuò)展到冠心病急性發(fā)病時(shí)，以及不同危險(xiǎn)的人群。試驗(yàn)還探討對(duì)高危冠心病患者積極進(jìn)行降脂治療的可能性和價(jià)值。本世紀(jì)初，因而此水平被定為防治的目標(biāo)值。新的他汀類藥物問(wèn)世使LDLC降到更低水平成為可能。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后試驗(yàn)(PostCABG)、AVERT、MIRACL、PROVEIT,TNT和IDEAL研究結(jié)果均顯示積極降脂治療。因此2004年后認(rèn)為對(duì)極高危人群，將LDLC降至更低的水平也是一種合理的臨床選擇。2．降脂療效：國(guó)內(nèi)已上市的他汀類藥物有：洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。己完成臨床試驗(yàn)的有瑞舒伐他汀(rosuvastatin)，正在進(jìn)行臨床研究的有匹他伐他汀(pitavastatin)。他汀類藥物使LDLC降低18％～55％，HDLC升高5％～15％：TG降低7％～30％。5種在我國(guó)已上市他汀類藥物降低TC、LDLC和TG以及升高HDLC的不同劑量療效比較見(jiàn)表10。他汀類藥物降低TC和LDLC的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系。當(dāng)他汀類藥物的劑量增大1倍時(shí)，其降低TC的幅度僅增加5％，降低LDLC的幅度增加7％。表10他汀類藥物對(duì)高膽固醇血癥患者脂質(zhì)和脂蛋白影響的比較他汀類藥物(mg)脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平(％)阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀TCLDLCHDLCTG－1020408010204080－204080－－2040－－－4080－－－22273237227344148554～84～84～84～84～810～1510～2015～2520～3025～35當(dāng)前認(rèn)為，使用他汀類藥物應(yīng)使LDLC至少降低30％～40％，要達(dá)到這種降低幅度所需各他汀類藥物劑量見(jiàn)表11。表11 現(xiàn)有他汀類藥物降低LDTC水平30％～40％所需劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量)*藥 物劑量（mg/d）LDL－C降低阿托伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀10＃404020～4040～805～1039313435～4125～3539～45注：*估計(jì)LDL－C降低數(shù)據(jù)來(lái)自各藥說(shuō)明書(shū)；＃從標(biāo)準(zhǔn)劑量起劑量每增加1倍，LDL－C水平約降低6％另外，國(guó)產(chǎn)中藥血脂康膠囊含有多種天然他汀成分，其中主要是洛伐他汀。，2次/d。可使TC降低23％，％，％，％。3．臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)及安全性評(píng)價(jià)：大多數(shù)人對(duì)他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫，包括頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀?！サ牟±l(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高，且呈劑量依賴性。由他汀類藥物引起并進(jìn)展成肝功能衰竭的情況罕見(jiàn)。減少他汀類藥物劑量?？墒股叩霓D(zhuǎn)氨酶回落；當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后，轉(zhuǎn)氨酶常不一定再次升高。膽汁郁積和活動(dòng)性肝病被列為使用他汀類藥物的禁忌證。他汀類藥物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無(wú)力，不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀，伴CK顯著升高超過(guò)正常上限的10倍[即lOULN (upper limits of normal，ULN，表示酶學(xué)指標(biāo)的正常上限升高倍數(shù))]和肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿，這是他汀類藥物最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可以引起死亡。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不同他汀類藥物的肌肉不適發(fā)生率不同，一般在5％左右。有些患者無(wú)肌肉不適而有輕至中度的CK升高，由于CK升高不具特異性，與藥物的關(guān)系須仔細(xì)分析后判定。接受他汀類藥物治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肌炎(以肌肉疼痛、觸痛或無(wú)力，通常伴CK水平高于1OULN為特征)可導(dǎo)致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死，威脅生命。過(guò)去曾上市的西立伐他汀因嚴(yán)重肌炎和橫紋肌溶解發(fā)生較多而不再被應(yīng)用。肌炎最常發(fā)生于合并多種疾病和(或)使用多種藥物治療的患者。單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物治療，很少發(fā)生肌炎，但當(dāng)大劑量使用或與其他藥物合用時(shí)，包括環(huán)孢霉素、貝特類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、某些抗真菌藥和煙酸類，肌炎的發(fā)生率增加。多數(shù)他汀類藥物由肝臟細(xì)胞色素(cytochrome。P45O，CYP450)進(jìn)行代謝(表12)，因此，同其他與CYP藥物代謝系統(tǒng)有關(guān)的藥物同用時(shí)會(huì)發(fā)生不利的藥物相互作用。聯(lián)合使用他汀類和貝特類有可能會(huì)增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)，必須合用時(shí)要采取謹(jǐn)慎、合理的方法。他汀類藥物忌用于孕婦。吉非貝齊通過(guò)抑制CYP450酶升高他汀濃度，還可能抑制他汀的葡糖醛酸化，從而導(dǎo)致副作用發(fā)生危險(xiǎn)增加。他汀類藥物與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用發(fā)生相互作用的危險(xiǎn)較其與吉非貝齊聯(lián)合應(yīng)用要小。為了預(yù)防他汀類藥物相關(guān)性肌病的發(fā)生，應(yīng)十分注意可增加其發(fā)生危險(xiǎn)的情況:(1)高齡(尤其大于80歲)患者(女性多見(jiàn))。(2)體型瘦小、虛弱。(3)多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性腎功能不全)。(4)合用多種藥物。(5)圍手術(shù)期。(6)合用下列特殊的藥物或飲食，如貝特類(尤其是吉非貝齊)、煙酸(罕見(jiàn))、環(huán)孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮(抗抑郁藥)、維拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(肌病的非獨(dú)立易患因素)。(7)劑量過(guò)大。在啟用他汀類藥物時(shí)，要檢測(cè)肝轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)和CK，治療期間定期監(jiān)測(cè)復(fù)查。輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高(少于3ULN)并不看作是治療的禁忌證。無(wú)癥狀的輕度CK升高常見(jiàn)。表12 與他汀類藥物代謝有關(guān)的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導(dǎo)劑和抑制劑他汀類藥物誘導(dǎo)劑抑制劑CYP3A4阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀CYP2C9氟伐他汀、瑞舒伐他汀苯妥英、苯巴比妥、巴比妥類、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、金絲桃利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素、三環(huán)抗抑郁藥、奈法唑酮、萬(wàn)拉法辛、氟苯氧丙胺、氟西汀、舍曲林、環(huán)孢霉素A、他克莫司、硫氮卓酮、維拉帕米、胺碘酮、咪達(dá)唑侖、皮質(zhì)類固醇激素、西柚汁、他莫西芬、蛋白酶抑制劑酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑建議患者在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無(wú)力癥狀以及排褐色尿時(shí)應(yīng)及時(shí)報(bào)告，并進(jìn)一步檢測(cè)CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀類藥物治療。其他情況的處理如下:(1)如果患者報(bào)告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測(cè)CK并與治療前水平進(jìn)行對(duì)比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對(duì)于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測(cè)促甲狀腺素水平。(2)若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見(jiàn)的原因如運(yùn)動(dòng)和體力勞動(dòng)。對(duì)于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動(dòng)。(3)一旦患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK高于lOULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療。(4)當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3～1OULN)，應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測(cè)CK水平直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴(yán)重程度(應(yīng)及時(shí)停藥)。如果患者有肌肉不適和(或)無(wú)力，且連續(xù)檢CK有進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類