【正文】 65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放等。如企業(yè)設(shè)備或工藝確有其特殊性，需要采用更適合本企業(yè)的方法，那就需通過驗證，用驗證的數(shù)據(jù)來證明所采用方法的合理性。②國內(nèi)尚無法定標(biāo)準(zhǔn)而世界衛(wèi)生組織WHO GMP已有明確要求或國際醫(yī)藥界已有公認(rèn)慣例的，可作為本企業(yè)設(shè)定驗證標(biāo)準(zhǔn)的參考依據(jù)。如最終滅菌產(chǎn)品污染菌存活的概率低于百萬分之一(中國藥典2000年版已收載此標(biāo)準(zhǔn)，但許多小針品種達(dá)不到規(guī)定的滅菌要求)；非最終滅菌注射劑3批通過3000瓶的培養(yǎng)基灌裝，％的染菌率(置信度95％)；潔凈區(qū)實施動態(tài)監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)，除菌過濾器在使用前后應(yīng)采用適當(dāng)方法(如發(fā)泡點試驗法)檢查其完好性，同一只過濾器的使用不得超過一個工作日，除非經(jīng)過驗證??等等。專家們認(rèn)為，我國已經(jīng)加入世貿(mào)組織，在這樣的條件下采用國際通用標(biāo)準(zhǔn)已勢在必行。因此，可能條件下在驗證中采用國際通用的標(biāo)準(zhǔn)是明智的選擇。③從全面質(zhì)量管理的觀念出發(fā)來設(shè)定驗證方案及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。在許多情況下，特別是管理方面的標(biāo)準(zhǔn)，合格標(biāo)準(zhǔn)有時難以量化，難以從現(xiàn)成的資料上去尋找制訂標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。企業(yè)應(yīng)從驗證的內(nèi)涵上，從全面質(zhì)量管理的觀念出發(fā)，根據(jù)工藝、設(shè)備及人員的實際情況自行設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。以人員的培訓(xùn)和考核為例，一些企業(yè)的做法是除理論考核外，還規(guī)定了實際操作的標(biāo)準(zhǔn)，他們將已知無菌的樣品讓被考核人員進(jìn)行實際操作，只有100批樣品的檢驗均為陰性結(jié)果時，人員方可從事產(chǎn)品的無菌檢查。又如當(dāng)無菌作業(yè)區(qū)需增添新員工時，除了理論及實踐課程外，還利用每年2次培養(yǎng)基灌裝的機會來考核新員工，讓其在培養(yǎng)基灌裝試驗中擔(dān)任里要角色，如培養(yǎng)基試驗達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)，此員工方能從事無菌灌裝產(chǎn)品的生產(chǎn)。這類企業(yè)的做法司供參考。還可以顆粒干燥用烘房的驗證為例來討論標(biāo)準(zhǔn)問題。按驗證的一般程序，完成安裝確認(rèn)及運行確認(rèn)后烘房即可投入使用。當(dāng)引入穩(wěn)定性較差的新品時，不要以為安裝確認(rèn)及運行確認(rèn)已經(jīng)做過了，即可按工藝要求設(shè)定烘房的溫度和時間參數(shù)，著手進(jìn)行新品的產(chǎn)品驗證，再用成品檢驗的結(jié)果來評價“干燥工序”的可靠性和重現(xiàn)性，即用成品檢驗的結(jié)果作為顆粒于燥驗證合格的標(biāo)準(zhǔn)。這樣做存在質(zhì)量風(fēng)險。因為空載時，烘房腔室內(nèi)的溫差一般可小于 5℃，但在裝載時，設(shè)計及安裝存在缺陷的烘房溫差可能要大得多。這樣，高溫點的顆粒有可能產(chǎn)生降解，而低溫點的尚沒達(dá)到干燥要求。產(chǎn)品的成品檢驗由于取樣的局限性，往往反映不出這種偏差。比較合理的做法是：第一步應(yīng)用再驗證的方式復(fù)查裝載時的熱分布狀況，然后取不同溫度點的顆粒測定其含量／降解物及水分，看指標(biāo)是否在規(guī)定的范圍內(nèi)，以此設(shè)定干燥程序的控制參數(shù)；在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行產(chǎn)品驗證。制訂驗證合格標(biāo)準(zhǔn)中還有一個重要問題是樣品的代表性及取樣計劃。例如，現(xiàn)在有些生產(chǎn)凍干粉針劑的企業(yè)以福爾馬林熏蒸法對凍干腔室滅菌，然后用棉簽法或沉降碟法取樣，來證明熏蒸的有效性。棉簽法或沉降碟法取樣有很大的局限性，它們不足以說明熏蒸的合理性及有效性。從科學(xué)性及對產(chǎn)品的安全性上看，這樣落后的消毒方式及取樣法在科學(xué)技術(shù)發(fā)達(dá)的今天是難以接受的。又如，在一些無菌制劑生產(chǎn)廠，由于產(chǎn)品處方或工藝設(shè)備條件方面的問題，產(chǎn)品只能用流通蒸汽滅菌，而對生產(chǎn)過程總的污染情況不作監(jiān)控，企圖以成品無菌檢查的結(jié)果來證明滅菌的有效性。這是對我國藥典標(biāo)準(zhǔn)的誤解。中國藥典2000年版在滅菌法的附則中，對滅菌達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)已有明確的闡述：產(chǎn)品經(jīng)滅菌后，產(chǎn)品中污染菌存活的概率應(yīng)低于百萬分之一。藥液中滅菌前污染菌的耐熱性及污染水平是評估無菌是否達(dá)標(biāo)的先決條件。這樣的試驗不做，滅菌達(dá)標(biāo)就失去了基礎(chǔ)。第五節(jié) 工藝驗證及產(chǎn)品驗證的相關(guān)性在驗證討論中，往往會碰到一個問題，即工藝驗證與產(chǎn)品驗證的關(guān)系。有人認(rèn)為產(chǎn)品驗證屬工藝驗證，他們認(rèn)為工藝驗證涵蓋了產(chǎn)品驗證，這種觀點并沒有錯。一般說來，工藝驗證的范圍要寬一些，產(chǎn)品驗證的范圍窄。眾所周知，IQ及OQ主要是檢查設(shè)備本身在其規(guī)定運行參數(shù)范圍下的功能，并完成技術(shù)資料(說明書、維修手冊、安裝竣工圖、安裝過程中出現(xiàn)的問題及解決辦法、安裝運行綜合評估、安裝驗收報告等)的檔案化工作。系統(tǒng)及工藝設(shè)備的設(shè)計總是會考慮各種產(chǎn)品的特點及通用要求，因而其運行參數(shù)及范圍必然要寬一些，然而在生產(chǎn)某特殊產(chǎn)品時，寬范圍的工藝參數(shù)或設(shè)定的條件可能滿足不了特殊品種生產(chǎn)的質(zhì)量要求，所以需要在設(shè)備或系統(tǒng)的某一定范圍內(nèi)進(jìn)行試驗，這即是所謂的工藝驗證，它實際是指設(shè)備、系統(tǒng)在某具體品種生產(chǎn)條件下進(jìn)行的各種必要試驗，具有準(zhǔn)模擬生產(chǎn)或模擬生產(chǎn)的性質(zhì)，工藝驗證以產(chǎn)品驗證為終點。驗證過程其實是個動態(tài)的過程，前者與后者并不能截然分開。然而，IQ和OQ的要求與工藝驗證畢竟是有區(qū)別的，二者是不同階段的工作。工藝驗證的先決條件是完成IQ、OQ。我國《規(guī)范》 (1998年修訂)第四章中提到了設(shè)備驗證，它的實際內(nèi)容應(yīng)當(dāng)是IQ及OQ，此后即轉(zhuǎn)人工藝驗證階段。也有學(xué)者利用一個簡單的數(shù)學(xué)模式來闡述DQ、IQ、OQ、PQ與驗證的關(guān)系，即驗證=Σn1(DQ、IQ、OQ、PQ)式中，n表示系統(tǒng)、設(shè)備?？梢?，物料及程序可結(jié)合設(shè)備一起在工藝驗證中同時完成。這種表達(dá)方式有助于對GMP及驗證涵義的理解。第五章 驗證文件第一節(jié) 驗證文件的基本內(nèi)容FDA非常明確地要求對設(shè)備及系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)及驗證。確認(rèn)(Qualification)的目的是確立工藝設(shè)備和輔助系統(tǒng)始終能在設(shè)定的條件下正常運行，一個特定工藝條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品符合放行的全部要求。而驗證，正如定義所說的那樣，它提供以上事實的“文件依據(jù)”?！拔募C據(jù)”的概念應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)到標(biāo)準(zhǔn)的制訂＼各類合同文件、賣方設(shè)計報告書、測試檢查和最后試車等各個方面。對新的廠房設(shè)備而言，文件和記錄的要求是遵循驗證總計劃(Validation Master Plan)，按周密制訂的計劃進(jìn)行驗證并作好記錄。驗證總計劃明確了文件化的要求，因此它是實施GMP的起點。為了獲得這些“文件依據(jù)”，每一個新的項目都必須有一個全面而完整的文件系統(tǒng)(a Comprehensive Documentation Package)。如同質(zhì)量體系文件在質(zhì)量管理中的地位和作用一樣，驗證文件在驗證活動中起著十分重要的作用。它是實施驗證的指導(dǎo)性文件，也是完成驗證，確立生產(chǎn)運行各種標(biāo)準(zhǔn)的客觀證據(jù)。由圖l－7可以看出，驗證文件主要包括驗證總計劃(即驗證規(guī)劃)、驗證計劃、驗證方案、驗證報告、驗證總結(jié)(包括驗證小結(jié)和項目驗證總結(jié))及實施驗證過程中形成的其他相關(guān)文檔或資料。一、驗證文件的標(biāo)識驗證文件的標(biāo)識是驗證資料具備可追溯性的重要手段，同其他質(zhì)量文件一樣，每一文件都須用專一性的編號進(jìn)行標(biāo)識。標(biāo)識的方法與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程或基準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄相類似。具體方法可由企業(yè)根據(jù)自己的情況決定，基本要求是它的專一性、可追溯性及方便使用。現(xiàn)以標(biāo)識000－VMP－Pl為例說明。它由三部分組成，前面一組的三個數(shù)字是某一設(shè)備或系統(tǒng)的代號，可預(yù)先確定；中間的一組字母表示文件內(nèi)容，如VMP表示Validation Master Plan，即驗證總計劃。運行確認(rèn)、性能確認(rèn)、工藝驗證則可分別用OQ、PQ、PV表示。第三組代碼的第一個字母表示文件的性質(zhì)，如P表示計劃(Plan)或方案(Protoc01)，R表示報告(Report)，S表示小結(jié)(Summary) 最后的阿拉伯?dāng)?shù)字表示文件的版本號。文件的編號由項目部或主管驗證的機構(gòu)統(tǒng)一制定。二、文件的審核批準(zhǔn)所有的驗證文件必須由下述人員審核、批準(zhǔn)并簽注姓名和日期。——文件起草人：通常是驗證組的人員，他／她將對文件的準(zhǔn)確與否承擔(dān)直接責(zé)任，包括文件中的數(shù)據(jù)、結(jié)論、陳述及參考標(biāo)準(zhǔn)。因此，文件起草人員往往是有一定資質(zhì)的專業(yè)技術(shù)人員或管理人員?！|(zhì)量管理部經(jīng)理：文件須經(jīng)過質(zhì)量管理部經(jīng)理簽字批準(zhǔn)，以保證驗證方法、有關(guān)試驗標(biāo)準(zhǔn)、驗證實施過程及結(jié)果符合GMP規(guī)范和企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的要求?！鞴芨笨偨?jīng)理：驗證文件是重要的質(zhì)量體系文件，它直接關(guān)系到驗證活動的科學(xué)性、有效性以及將來的產(chǎn)品質(zhì)量水平。因此，必須得到最高管理機構(gòu)的認(rèn)可和批準(zhǔn)。——生產(chǎn)部或工程部經(jīng)理：他們是日后生產(chǎn)運行的負(fù)責(zé)人。他們應(yīng)當(dāng)通過驗證熟悉并掌握保持穩(wěn)定生產(chǎn)的關(guān)鍵因素，以便履行各自的職責(zé)。此外，他們應(yīng)提供驗證所必需的資源、人員、材料、時間及服務(wù)。他們的會簽意味著實施驗證試驗的可行性，或?qū)︱炞C報告和驗證小結(jié)中的結(jié)果、建議及評估結(jié)論的認(rèn)可。——驗證實施人員：按文件要求實施驗證，觀察并做好驗證原始記錄，對實施驗證的結(jié)果負(fù)責(zé)?！獙徍?項目部或合適的專仆人員)：審核人員的簽字確保文件準(zhǔn)確可靠，并同意其中的內(nèi)容與結(jié)論。審核人員通常是專業(yè)技術(shù)人員。三、驗證總計劃驗證總計劃又稱作驗證規(guī)劃，它是指導(dǎo)一個項目或某個新建工廠進(jìn)行驗證的綱領(lǐng)性文件。企業(yè)的最高管理層須用驗證總計劃給企業(yè)質(zhì)量定位。執(zhí)行什么樣的GMP規(guī)范，就有什么樣的水平，我國《規(guī)范》(1998年修訂)是制訂驗證總計劃的最低標(biāo)準(zhǔn)。在我國已經(jīng)人世之后，企業(yè)如果只是滿足于我國規(guī)范的要求，就難以很好地適應(yīng)客觀市場大環(huán)境的變化。應(yīng)當(dāng)參照WHO GMP的要求，根據(jù)我國《規(guī)范》(1998年修訂)的標(biāo)準(zhǔn)以及本企業(yè)產(chǎn)品的特殊要求，制訂好驗證規(guī)劃。它將直接決定企業(yè)的總體水平。驗證規(guī)劃一般包括如下內(nèi)容。(1)簡介 對項日／工廠的概述，包括項日的總投資、建筑面積、生產(chǎn)能力和產(chǎn)品等內(nèi)容。例如，一個新建的大容量注射劑生產(chǎn)廠項目簡介通常包括以下系統(tǒng)：①廠房及平面布局，包括倉庫及稱量間；②工業(yè)蒸汽；③凈化空調(diào)系統(tǒng)；④制藥用水系統(tǒng)；⑤冷凍站；⑥變電房；⑦壓縮空氣；⑧氮氣系統(tǒng)；⑨制備系統(tǒng)(配液)；⑩灌裝系統(tǒng)；○11滅菌柜；○12計算機控制系統(tǒng)；○13包裝線等。(2)驗證的目標(biāo)及合格標(biāo)準(zhǔn) 即GMP和其他藥監(jiān)法規(guī)的要求，以及企業(yè)產(chǎn)品及工藝的特殊要求。(3)組織機構(gòu)及其職責(zé) 驗證組織機構(gòu)的人員組成以及各個人員的職責(zé)權(quán)限。(4)驗證的原則要求 包括對IQ．OQ、PQ等一般驗證活動的概述，驗證文件的管理、偏差及漏項的處理原則等。(5)驗證范圍 結(jié)合圖文對項日的各個需驗證的系統(tǒng)及相關(guān)驗證項目作出的原則性說明。(6)相關(guān)文件 列出項目驗證活動所涉及的相關(guān)管理及操作規(guī)程的名稱和代號，如“人員的培訓(xùn)”、“廠房驗證指南”、“制藥用水系統(tǒng)驗證指南”、“濕熱滅苗程序驗證指南”、“變更的管理”等，它們是項日驗證的支持系統(tǒng)。(7)驗證進(jìn)度計劃。(8)附錄 平面布置圖、工藝流程圖，系統(tǒng)田以及其他各種圖表等。從上可見，驗證規(guī)劃包括了與藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制相關(guān)的各個方面。為了適應(yīng)不同企業(yè)的不同驗證要求，通常需將企業(yè)所屬的系統(tǒng)按其與產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性分為兩個大類：與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)的系統(tǒng)列入主系統(tǒng)，其他的則列入輔助系統(tǒng)。采用這一分類法的目的在于突出重點，以避免某些影響質(zhì)量的重要因素在實施中被遺留或疏忽。以壓縮空氣為例，在一些藥廠中僅作為自動控制的動力源，與產(chǎn)品不相接觸。這種情況下，驗證的主要內(nèi)容是設(shè)備的能力問題，關(guān)鍵在工廠滿負(fù)荷運行狀態(tài)下的壓力是否達(dá)到預(yù)計要求；但在大容量注射劑及凍干劑生產(chǎn)／中就不同了，工廠常用它來去除最終淋洗后瓶中的水滴，因此需用0．22μm的過濾器過濾，并要驗證其無油性質(zhì)。四、驗證計劃根據(jù)驗證規(guī)劃制訂每個系統(tǒng)的驗證計劃。驗證計劃一般應(yīng)包括下述內(nèi)容；①簡介——概述被驗證系統(tǒng)或子系統(tǒng)驗證計劃的內(nèi)容；②背景——對待驗證的系統(tǒng)進(jìn)行描述，最好結(jié)合圖文說明系統(tǒng)的關(guān)鍵功能及操作步驟；③目的——闡述系統(tǒng)所要達(dá)到的總體驗證要求，如符合GMP的要求，設(shè)備的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)、功能、安裝等應(yīng)達(dá)到的各種標(biāo)準(zhǔn)；④驗證的有關(guān)人員及其職責(zé)；⑤驗證內(nèi)容——分別介紹進(jìn)行IQ、OQ、PQ時所需進(jìn)行的試驗／調(diào)試或檢查；⑥驗證進(jìn)度計劃；⑦附錄，如相關(guān)文件、表式等。五、驗證方案從本質(zhì)看，驗證方案的起草是設(shè)計、檢查及試驗方案的過程，因此它是實施驗證的工作依據(jù)，也是重要的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。驗證的每個階段，如IQ、OQ、PQ等都應(yīng)有各自的驗證方案。實施驗證活動以前，必須制訂好相應(yīng)的驗證方案。驗證方案遵循“誰用誰起草”的原則，如生產(chǎn)沒備驗證方案由生產(chǎn)車間起草，公用工程驗證方案由工程部人員起草，檢驗方法驗證方案由Qc起草等等。在形式上，方案一般由驗證小組組長起草，并由主管部門經(jīng)理審核，必要時應(yīng)組織有關(guān)職能部門進(jìn)行會審。如生產(chǎn)工藝的驗證方案可由來自生產(chǎn)部門的主管負(fù)責(zé)起草，生產(chǎn)經(jīng)理負(fù)責(zé)審核。驗證方案只有經(jīng)批準(zhǔn)后才能正式執(zhí)行。與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)的驗證方案均須由質(zhì)量經(jīng)理批準(zhǔn)，其他情況下也可采用相關(guān)部門經(jīng)理批準(zhǔn)，質(zhì)量部門會簽的辦法。驗證方案的內(nèi)容包括：簡介、背景、驗證范圍、實施驗證的人員、試驗項日、驗證實施步驟、合格標(biāo)準(zhǔn)、漏項與偏差及附錄。六、驗證原始記錄驗證按預(yù)先制訂并批準(zhǔn)的方案實施。驗證方案包括指令及記錄兩大部分，即除了規(guī)定了應(yīng)當(dāng)如何做、達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)以外，還規(guī)定了應(yīng)當(dāng)完成的記錄．指令有時只有文件的編號，如清場的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，內(nèi)容需要從相應(yīng)的規(guī)程中查閱。驗證的記錄應(yīng)及時、清晰并有適當(dāng)?shù)恼f明。驗證過程中必然會出現(xiàn)一些沒有預(yù)計到的問題、偏差，甚至出現(xiàn)無法實施的情況，這種情況稱為漏項。它們均應(yīng)作為原始記錄在記錄中詳細(xì)說明。這部分的內(nèi)容可作為驗證方案的附件，附在驗證報告中。原始記錄中還有一些是設(shè)備的自動記錄。這類記錄只有實施驗證的人員在記錄上作出必要的說明，簽名并簽注日期后，才能成為文件，進(jìn)入原始記錄。七、驗證報告及小結(jié)某一系統(tǒng)所有驗證活動完成后，應(yīng)同時完成相應(yīng)的驗證報告。這同生產(chǎn)作業(yè)一樣，每一工序生產(chǎn)作業(yè)完成了，就得到該工序的批生產(chǎn)記錄。驗證各個階段的工作全部完成后，應(yīng)準(zhǔn)備一份驗證小結(jié)，對所有相關(guān)的驗證報告進(jìn)行總結(jié)。驗證報告及小結(jié)應(yīng)包括以下內(nèi)容。(1)簡介 概述驗證總結(jié)的內(nèi)容和目的。(2)系統(tǒng)描述 對所驗證的系統(tǒng)進(jìn)行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。(3)相關(guān)的驗證文件 將相關(guān)的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引，以便必要時進(jìn)行追溯調(diào)查。(4)人員及職責(zé) 說明參加驗證的人員及各自的職責(zé)，特別是外部資源的使用情況。(5)驗證合格的標(biāo)準(zhǔn) 可能的情況下標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用數(shù)據(jù)表示。如系法定標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范的通用標(biāo)準(zhǔn)(如潔凈區(qū)的級別)，應(yīng)注明標(biāo)準(zhǔn)的出處，以便復(fù)核。(6)驗證的實施情況 預(yù)計要進(jìn)行哪些試驗，實際實施情況如何，如有些系統(tǒng)的自動控制系統(tǒng)作為計算機驗證單列，有的則作為系統(tǒng)功能的組成部分在系統(tǒng)驗證過程中完成．又如包裝線的驗證