【正文】 性大，脂溶性低。阿托品及其他叔胺類M膽堿受體阻斷藥吸收后可廣泛分布于全身組織，口服3060min后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可達較高的藥物濃度，尤其是東莨菪堿可迅速完全的進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故其中樞作用強于其他藥物。而季銨類較難進入腦內(nèi)，其中樞作用較弱。阿托品在體內(nèi)迅速消除，其半衰期為24小時，其中有50%60%的藥物以原形經(jīng)尿排泄，其余可以水解和結(jié)合產(chǎn)物從尿中排出。阿托品【藥理作用及作用機制】阿托品(atropine)作用機制為競爭性拮抗ACh或膽堿受體激動藥對M膽堿受體的激動作用，阿托品與M膽堿受體結(jié)合后，由于其自身內(nèi)在活性小，一般不產(chǎn)生激動作用，卻能阻斷ACh或膽堿受體激動藥與受體結(jié)合，從而拮抗了它們的作用。由于阿托品為ACh的競爭性拮抗藥，故其作用可被效應器官受體部位的ACh所拮抗。一般認為，阿托品對內(nèi)源性ACh作用的拮抗與其拮抗外源性膽堿酯作用相比更為困難，原因為膽堿能神經(jīng)末梢所釋放的ACh離受體較近，導致在神經(jīng)效應器接頭有高濃度的神經(jīng)遞質(zhì)到達受體。阿托品對M受體有較高的選擇性，但大劑量時對神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。阿托品對各種M受體亞型的選擇性較低，對MMM3受體都有阻斷作用。阿托品的作用廣泛，各器官對之的敏感性亦不同。隨著劑量加大，可依次出現(xiàn)腺體分泌減少，瞳孔擴大和調(diào)節(jié)麻痹，胃腸道及膀胱平滑肌抑制，心率加快現(xiàn)象；大劑量可出現(xiàn)中樞癥狀。1. 腺體 分泌減少，唾液腺、汗腺最敏感。淚腺、呼吸道的分泌也減少。對胃酸的影響較小。2. 眼 擴瞳（松弛括約肌所導致）；眼內(nèi)壓升高，故青光眼患者禁用；調(diào)節(jié)麻痹，睫狀肌松弛、懸韌帶拉緊，晶狀體扁平，只適合看遠物，此為調(diào)節(jié)麻痹。3. 平滑肌 阿托品對多種內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，尤其對過度活動或痙攣的平滑肌作用更為顯著。可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。也可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度，?？山佑|由藥物引起的輸尿管壓力增高。對腸管的解痙作用較弱。對子宮平滑肌的作用較弱。4. 心臟⑴心率：阿托品對心臟的主要作用為加快心率，但治療劑量的阿托品在部分病人?？梢娦穆识虝盒暂p度減慢，一般沒分鐘減少48次，這種心率減慢并不伴隨血壓與心輸出量的變化，一般認為這是中樞的迷走神經(jīng)興奮所導致。但即使用難以進入中樞的M膽堿受體阻斷藥仍可見上述作用。人體研究發(fā)現(xiàn)，選擇性M1膽堿受體阻斷藥哌侖西平也有減慢心率作用。如先用哌侖西平后吖用阿托品，則阿托品減慢心率作用小時，提示阿托品心率減慢作用是由于它阻斷了節(jié)后副交感神經(jīng)元上M1膽堿受體（即為突觸前膜M1受體），從而減弱了突觸中ACh對遞質(zhì)釋放的負反饋抑制作用，使ACh的釋放增加。較大劑量的阿托品通過阻斷竇房結(jié)M2受體而解除了迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，從而引起心率加快。心率加快的程度取決于米走神經(jīng)張力，在迷走神經(jīng)張力高的輕壯年，心率加快明顯；而對嬰兒、幼兒、老年人，大劑量的阿托品也不能加快心率；對運動時的心率，阿托品的作用也很小。⑵房室傳導：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導阻滯和心律失常。阿托品尚可縮短房室的有效不應期，從而增加房顫或房撲患者的心室率。5. 血管與血壓 治療量阿托品可完全拮抗由膽堿酯所引起的外周血管擴張和血壓下降，有趣的是，治療量的阿托品單獨使用時對血管與血壓無顯著影響，主要原因是因為許多血管床缺乏明顯的膽堿能神經(jīng)支配，而支配骨骼肌血管擴張的膽堿能交感纖維對調(diào)節(jié)該血管的能夠似乎不占重要地位。大劑量的阿托品可引起皮膚血管擴張，出現(xiàn)潮紅、溫熱等癥狀。6. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 治療劑量（）的阿托品可輕度興奮延髓及其高級中樞而引起弱的迷走神經(jīng)興奮作用，較大劑量的阿托品（12mg）可輕度興奮延髓和大腦，5mg時中樞興奮明顯加強，中毒劑量（10mg以上）可見明顯的中樞中毒癥狀；持續(xù)的大劑量可見中樞興奮轉(zhuǎn)為抑制?！九R床應用】1. 解除平滑肌痙攣 適用于各種內(nèi)臟痙攣，對胃腸絞痛、膀胱成績癥狀療效較好；但對膽絞痛和腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用。2. 制止腺體分泌 用于全身麻醉恰給藥，以減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生。也用于嚴重的盜汗及流涎癥。3. 眼科 ⑴虹膜睫狀體炎 ⑵驗光配鏡（現(xiàn)只用于兒童）4. 緩慢性心率失常 可用于治療迷走神經(jīng)過度興奮所致竇房阻滯、房室阻滯等緩慢型心律失常。阿托品劑量需要謹慎調(diào)節(jié)，劑量過低可導致進一步的心動過緩，劑量過大則引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室顫的危險。本品對大多數(shù)的室性心律失常療效較差。5. 抗休克 能解除血管痙攣，舒張外周血管、改善微循環(huán)。但休克伴有高熱或心率過快者，不用阿托品。6. 解救有機磷酸酯類中毒（見第七章）?！静涣挤磻爸卸尽砍Ｒ姷牟涣挤磻嚎诟伞⒁暳δ：?、心率加快、瞳孔擴大、皮膚潮紅。隨著劑量加大，其不良反應可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯的中樞中毒癥狀。阿托品中毒解救主要為對癥治療?！窘砂Y】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，后者可加重排尿困難。山莨菪堿(anisodamine)具有與阿托品類似的藥理作用，但其抑制腺體分泌和擴瞳作用僅為阿托品的1/201/10，不易進入中樞。主要用于感染性休克，也可用于內(nèi)臟平滑肌絞痛。不良反應與禁忌癥與阿托品類似，但其毒性較底。東莨菪堿(scopolamine)在治療劑量時即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn)為困倦、遺忘、疲乏、少夢、快速動眼睡眠(REM)相縮短等。還有欣快作用。主要用于麻醉前給藥：不但能抑制腺體分泌，還具有中樞抑制作用，因而優(yōu)于阿托品。還用于暈動病的治療，可與苯海拉明合用，預防的效果較好，如已出現(xiàn)癥狀，用藥效果則較差。也用于妊娠嘔吐、帕金森病。中國的傳統(tǒng)麻醉藥洋金花的主要成分就是東莨菪堿。第二節(jié) 顛茄生物堿的合成、半合成代用品由于阿托品用于眼科作用時間太久，用于內(nèi)科副作用太多。針對這些缺點，合成了不少代用品，包括擴瞳藥、解痙藥和選擇性M膽堿受體阻斷藥。一、合成擴瞳藥 后馬托品、托吡卡胺等。二、合成解痙藥㈠季銨類解痙藥異丙托溴銨(ipratropium bromide)為非選擇性的M膽堿受體阻斷藥，噻托溴銨具有MM3受體選擇性阻斷作用（與受體結(jié)合后的解離較緩慢），但與M2受體結(jié)合后解離迅速。甲溴東莨菪堿，用于胃腸道疾病的治療。溴丙胺太林（普魯本辛）是一種臨床常用的合成解痙藥，口服吸收不完全，作用時間約為6h。對胃腸道的M膽堿受體選擇性較高。㈡叔胺類解痙藥用于眼科的后馬托品也屬本類藥物。叔胺類解痙藥可進入中樞，其中樞的抗膽堿作用可用于帕金森病和卡規(guī)精神病藥引起的錐體外系的副作用的治療。主要藥物包括：甲磺酸苯扎托品和鹽酸苯海索。三、選擇性M受體阻斷藥哌侖西平、替侖西平 M1受體第九章 膽堿受體阻斷藥（II）—N膽堿受體阻斷藥第一節(jié) 神經(jīng)節(jié)阻斷藥【藥理作用】神經(jīng)節(jié)阻斷藥(ganglionic blocking drugs)能選擇性的與神經(jīng)節(jié)細胞的N膽堿受體結(jié)合，競爭性的阻斷ACh與受體結(jié)合，使ACh不能引起神經(jīng)節(jié)細胞除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。這類藥物對交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，因此其綜合效應常視兩類神經(jīng)對該器官支配以何者占優(yōu)勢而定?！九R床應用】曾用于抗高血壓，但現(xiàn)在已經(jīng)被其他降壓藥所取代?？捎糜诼樽頃r控制血壓，以減少手術(shù)出血。還用于主動脈瘤手術(shù)。目前還在使用的藥物包括美加明、樟磺米芬。植物神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢效應比較作用部位占優(yōu)勢的神經(jīng)支配神經(jīng)節(jié)阻斷效應動脈交感（腎上腺素能）舒張；增加外周血流量；低血壓靜脈交感（腎上腺素能）舒張；回流減少；心輸出量減少心臟副交感（膽堿能）心動過速虹膜副交感（膽堿能）瞳孔放大睫狀肌副交感（膽堿能）睫狀體麻痹—遠視胃腸道副交感（膽堿能）蠕動減少；便秘；胃和胰腺分泌減少膀胱副交感（膽堿能）尿潴留唾液腺副交感（膽堿能）口干汗腺交感（腎上腺素能）無汗生殖器交感和副交感興奮性減退第二節(jié) 骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥(skeletal muscular relaxants)是一類作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的N膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的藥物，故亦稱為神經(jīng)肌肉阻滯藥(neuromuscular blocking agents)，按其作用機制不同，可將其分為兩類，即除極化型肌松藥(depolarizing muscular relaxants)和非除極化型肌松藥(nondepolarizing muscular relaxants)。一、除極化型肌松藥這類藥物與神經(jīng)、肌肉接頭后膜的膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生與ACh相似但較持久的除極化作用，使神經(jīng)肌肉接頭后膜的N膽堿受體不能對ACh起反應，此時神經(jīng)肌肉的阻滯方式已由除極化轉(zhuǎn)變?yōu)榉浅龢O化，前者為I相阻斷，后者為II相阻斷，從而使骨骼肌松弛。其特點為：⑴最初可出現(xiàn)短時肌束顫動，與藥物對不同部位的骨骼肌除極化出現(xiàn)的時間先后不同有關(guān)；⑵連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；⑶抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強之；⑷治療劑量并無神經(jīng)節(jié)阻斷作用；⑸目前臨床應用的除極化型肌松藥只有琥珀膽堿。琥珀膽堿(suxamethonium，succinylcholine)又稱為司可林(scoline)，由琥珀酸和兩分子的膽堿組成?！舅幚碜饔谩快o脈注射1030mg后，即可見短暫的肌束顫動。1分鐘后轉(zhuǎn)為松弛，2分鐘時作用達到高峰，5分鐘內(nèi)作用消失。肌松部位以頸部和四肢肌肉最為明顯，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之。，而對呼吸肌麻痹不明顯?！倔w內(nèi)過程】琥珀膽堿進入體內(nèi)后即可被血液和肝臟中的假性膽堿酯酶迅速水解為琥珀酰單膽堿，肌松作用明顯減弱，然后可進一步水解為琥珀酸和膽堿，肌松作用消失?！九R床應用】由于本品對喉肌松弛作用較強，故靜脈注射適用于氣管內(nèi)插管、氣管鏡檢、食管鏡檢等短時操作。靜脈滴注也可用于較長時間手術(shù)。本藥可引起強烈的窒息感，故對清醒患者禁用，可先用硫噴妥鈉麻醉后，再給琥珀膽堿?！静涣挤磻白⒁馐马棥?. 窒息2. 肌束顫動3. 血鉀升高4. 其他【藥物相互作用】本品在堿性溶液中可分解，故不宜與硫噴妥鈉混合使用。凡可降低假性膽堿酯酶活性的藥物（膽堿酯酶抑制劑、環(huán)磷酰胺、氮芥、普魯卡因、可卡因）都可使其作用增加。二、非除極化型肌松藥又稱競爭型肌松藥(petitive muscular relaxants)。這類藥物能與ACh競爭神經(jīng)肌肉接頭的N膽堿受體，能競爭性阻斷ACh的除極化作用，使骨骼肌松弛?？鼓憠A酯酶可拮抗其肌松作用。本類藥物多為天然生物堿，屬于芐基異喹啉類。主要包括筒箭毒堿等。筒箭毒堿(dtubocurarine)，由植物箭毒中提取出來的生物堿，右旋體具有活性。作用時間較長，用藥后不易逆轉(zhuǎn)，副作用多，目前臨床已經(jīng)少用。競爭性阻斷ACh的除極化作用，并具有神經(jīng)節(jié)阻斷作用，故可造成血壓下降。第十章 腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥(adrenoceptor agonist)是一類化學結(jié)構(gòu)與藥理作用和腎上腺素、去甲腎上腺素相似的藥物，與腎上腺素受體結(jié)合后可激動受體，產(chǎn)生腎上腺素樣作用，又稱擬交感腎上腺素藥(adrenomimetic drugs)。它們都是胺類，而興奮作用又與興奮交感神經(jīng)的效應相似，故又稱擬交感胺類(sympathomimetic amines)第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類腎上腺素受體激動藥的基本化學結(jié)構(gòu)是b苯乙胺，當苯環(huán)、a或b位碳原子的氫及末端氨基被不同基團取代時，可人工合成多種腎上腺素受體激動藥。這些基團可影響藥物對a、b受體的親和力及激動受體的作用，而且會影響藥物的體內(nèi)過程。（一）苯環(huán)上化學基團的不同 腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素和多巴胺等在苯環(huán)第4位碳上都有羥基，形成兒茶酚，故稱兒茶酚胺類(catecholamines)。它們對外周可產(chǎn)生明顯的a、b受體激動作用，容易被COMT滅活，作用時間短；對中樞作用弱。如果去掉一個羥基，其外周作用減弱，而作用時間延長，口服可增加生物利用度。如果將兩個羥基都去掉，則外周作用減弱，中樞作用加強，如麻黃堿。 b苯乙胺 兒茶酚（二）烷胺側(cè)鏈a碳原子上氫被取代的不同 如被甲基取代，可阻礙MAO的氧化，作用時間延長；易被攝取1所攝入，在神經(jīng)元內(nèi)存在時間長，促進遞質(zhì)釋放，如間羥胺和麻黃堿。（三）氨基上氫原子被取代的不同，如氫原子被取代，則藥物對a、b受體的選擇性將發(fā)生變化。去甲腎上腺素氨基末端的氫被甲基取代，則為腎上腺素，可增加對b1受體的活性；如被異丙基取代，則為異丙腎上腺素，進一步增加對bb2受體的作用，而對a受體的作用逐漸減弱。去氧腎上腺素雖然氨基上的氫被甲基取代，但由于苯環(huán)上缺少4位碳羥基，僅保留其對a受體的作用，而對b受體幾無作用。取代基從甲基到叔丁基，對a受體的作用逐漸減弱，而對b受體作用逐漸增強。腎上腺素受體激動藥的化學結(jié)構(gòu)和受體選擇性 b a ab234571. aa2受體激動藥去甲腎上腺素HOHHOHOHHH間羥胺CH3OHHOHHCH3H2. a1受體激動藥去氧腎上腺素HOHHOHHHCH3甲氧明CH3OHOCH3HHOCH3H3. a、b受體激動藥腎上腺素HOHHOHOHHCH3多巴胺HHHOHOHHH麻黃堿CH3OHHHHHCH34. bb2受體激動藥異丙腎上腺素HOHHOHOHHCH(CH3)25. b1受體激動藥多巴酚丁胺（消旋）HHHOHOHH①普瑞特羅H②OHH