【正文】 作用及其分類一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用（一）直接作用于受體許多傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，如結(jié)合后所產(chǎn)生效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)效應(yīng)相似，稱為激動藥(agonist)。3. 影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化 膽堿酯酶抑制劑造成體內(nèi)ACh堆積，從而產(chǎn)生效應(yīng)。前者多數(shù)藥物對M、N膽堿受體均有興奮作用，但以M膽堿受體為主?！舅幚碜饔谩?. 心血管系統(tǒng)，ACh對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的主要作用是：⑴血管擴(kuò)張作用：靜脈注射小劑量本品可由于全身血管擴(kuò)張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。⑷減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。二、生物堿類本類主要包括三種天然生物堿如毛果蕓香堿、檳榔堿(arecoline)和毒蕈堿，此外還包括合成同類物震顫素(oxotremorine)，為膽堿受體激動藥，常作為工具藥使用。⑴縮瞳：瞳孔擴(kuò)約肌（受膽堿能神經(jīng)支配）興奮、收縮瞳孔縮小；⑵降低眼內(nèi)壓：毛果蕓香堿通過縮瞳再喲眼使虹膜向中心拉動，虹膜根部變薄，使房水易于進(jìn)入鞏膜靜脈竇，眼內(nèi)壓下降；⑶調(diào)節(jié)痙攣：毛果蕓香堿作用后環(huán)狀肌向瞳孔中心方向收縮，造成懸韌帶放松，晶狀體由于本身彈性變凸，屈光度增加，此時只適合于視近物，而難以看見清遠(yuǎn)物。毒蕈堿第二節(jié) N膽堿受體激動藥煙堿(nicotine，尼古丁)由煙草中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N膽堿受體?？鼓憠A酯酶藥可分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥。新斯的明還能促進(jìn)食管的蠕動并使其張力增加，促進(jìn)小腸、大腸的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容物的排出。這類藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌收縮，使后者的蠕動增加。對中樞各部位有一定興奮作用，但高劑量時常引起抑制或麻痹。新斯的明、吡斯的明常用。2. 吡斯的明 作用類似于新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。進(jìn)入中樞后亦可抑制中樞AChE活性而產(chǎn)生作用（小劑量興奮、大劑量抑制）?！局卸緳C(jī)制】有機(jī)磷酸酯類可與AChE牢固結(jié)合，從而抑制了該酶的活性。“老化”過程可能是磷酸化AChE的磷?；鶊F(tuán)上的一個烷氧基斷裂，生成更為穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉ChE，此時即使是用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解ACh，次過程可能需要幾周時間。⑴膽堿能神經(jīng)突觸：當(dāng)有機(jī)磷酸酯類被呼吸道吸入后，全身中毒癥狀可在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)。當(dāng)毒物由胃腸道攝入時，胃腸道癥狀可首先出現(xiàn)，表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。⑶中樞神經(jīng)系統(tǒng)：除了脂溶性極低的毒物外，其他毒物均可進(jìn)入血腦屏障而產(chǎn)生中樞作用，表現(xiàn)為先興奮、不安，繼而出現(xiàn)驚厥，后可轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)意識模糊、共濟(jì)失調(diào)。2. 預(yù)防3. 急性中毒的治療（1）消除毒物：（2）解毒藥物：①阿托品：為治療急性有機(jī)磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物，能迅速對抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用，表現(xiàn)為松弛多種平滑肌、抑制多種腺體分泌、加快心率和擴(kuò)大瞳孔等，減輕或消除有機(jī)磷酸酯類中毒引起的惡心、嘔吐、腹痛、大小便失禁、支氣管分泌增多、呼吸困難、出汗、瞳孔縮小、心率減慢和血壓下降等。②AChE復(fù)活藥：是一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。對骨骼肌的作用最為明顯，能迅速控制肌束顫動；對植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)較差；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定的改善作用。本類藥物可拮抗ACh作用，但通常對ACh引起的N膽堿受體興奮作用影響較小；然而阿托品及其相關(guān)藥物的季銨類衍生物具有較強(qiáng)的拮抗N膽堿受體的活性，可干擾外周神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)肌肉的傳遞。東莨菪堿為左旋體，其作用較右旋體強(qiáng)許多倍。阿托品亦可經(jīng)過粘膜吸收，但皮膚吸收差。阿托品在體內(nèi)迅速消除，其半衰期為24小時，其中有50%60%的藥物以原形經(jīng)尿排泄，其余可以水解和結(jié)合產(chǎn)物從尿中排出。阿托品對M受體有較高的選擇性，但大劑量時對神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。1. 腺體 分泌減少，唾液腺、汗腺最敏感。3. 平滑肌 阿托品對多種內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，尤其對過度活動或痙攣的平滑肌作用更為顯著。對子宮平滑肌的作用較弱。如先用哌侖西平后吖用阿托品，則阿托品減慢心率作用小時，提示阿托品心率減慢作用是由于它阻斷了節(jié)后副交感神經(jīng)元上M1膽堿受體（即為突觸前膜M1受體），從而減弱了突觸中ACh對遞質(zhì)釋放的負(fù)反饋抑制作用，使ACh的釋放增加。阿托品尚可縮短房室的有效不應(yīng)期，從而增加房顫或房撲患者的心室率。【臨床應(yīng)用】1. 解除平滑肌痙攣 適用于各種內(nèi)臟痙攣，對胃腸絞痛、膀胱成績癥狀療效較好；但對膽絞痛和腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用。阿托品劑量需要謹(jǐn)慎調(diào)節(jié)，劑量過低可導(dǎo)致進(jìn)一步的心動過緩，劑量過大則引起心率加快，增加心肌耗氧量而加重心肌梗死，并有引起室顫的危險。6. 解救有機(jī)磷酸酯類中毒（見第七章）?！窘砂Y】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，后者可加重排尿困難。東莨菪堿(scopolamine)在治療劑量時即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn)為困倦、遺忘、疲乏、少夢、快速動眼睡眠(REM)相縮短等。也用于妊娠嘔吐、帕金森病。一、合成擴(kuò)瞳藥 后馬托品、托吡卡胺等。對胃腸道的M膽堿受體選擇性較高。三、選擇性M受體阻斷藥哌侖西平、替侖西平 M1受體第九章 膽堿受體阻斷藥（II）—N膽堿受體阻斷藥第一節(jié) 神經(jīng)節(jié)阻斷藥【藥理作用】神經(jīng)節(jié)阻斷藥(ganglionic blocking drugs)能選擇性的與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的N膽堿受體結(jié)合，競爭性的阻斷ACh與受體結(jié)合，使ACh不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。還用于主動脈瘤手術(shù)。其特點(diǎn)為：⑴最初可出現(xiàn)短時肌束顫動，與藥物對不同部位的骨骼肌除極化出現(xiàn)的時間先后不同有關(guān)；⑵連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；⑶抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強(qiáng)之；⑷治療劑量并無神經(jīng)節(jié)阻斷作用；⑸目前臨床應(yīng)用的除極化型肌松藥只有琥珀膽堿。肌松部位以頸部和四肢肌肉最為明顯，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之。靜脈滴注也可用于較長時間手術(shù)。二、非除極化型肌松藥又稱競爭型肌松藥(petitive muscular relaxants)。主要包括筒箭毒堿等。第十章 腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥(adrenoceptor agonist)是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用和腎上腺素、去甲腎上腺素相似的藥物，與腎上腺素受體結(jié)合后可激動受體，產(chǎn)生腎上腺素樣作用，又稱擬交感腎上腺素藥(adrenomimetic drugs)。它們對外周可產(chǎn)生明顯的a、b受體激動作用，容易被COMT滅活，作用時間短；對中樞作用弱。（三）氨基上氫原子被取代的不同，如氫原子被取代，則藥物對a、b受體的選擇性將發(fā)生變化。腎上腺素受體激動藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和受體選擇性 b a ab234571. aa2受體激動藥去甲腎上腺素HOHHOHOHHH間羥胺CH3OHHOHHCH3H2. a1受體激動藥去氧腎上腺素HOHHOHHHCH3甲氧明CH3OHOCH3HHOCH3H3. a、b受體激動藥腎上腺素HOHHOHOHHCH3多巴胺HHHOHOHHH麻黃堿CH3OHHHHHCH34. bb2受體激動藥異丙腎上腺素HOHHOHOHHCH(CH3)25. b1受體激動藥多巴酚丁胺（消旋）HHHOHOHH①普瑞特羅H②OHHH。去氧腎上腺素雖然氨基上的氫被甲基取代，但由于苯環(huán)上缺少4位碳羥基，僅保留其對a受體的作用，而對b受體幾無作用。如果將兩個羥基都去掉，則外周作用減弱，中樞作用加強(qiáng)，如麻黃堿。這些基團(tuán)可影響藥物對a、b受體的親和力及激動受體的作用，而且會影響藥物的體內(nèi)過程。作用時間較長，用藥后不易逆轉(zhuǎn)，副作用多，目前臨床已經(jīng)少用?？鼓憠A酯酶可拮抗其肌松作用?！静涣挤磻?yīng)及注意事項(xiàng)】1. 窒息2. 肌束顫動3. 血鉀升高4. 其他【藥物相互作用】本品在堿性溶液中可分解，故不宜與硫噴妥鈉混合使用。【體內(nèi)過程】琥珀膽堿進(jìn)入體內(nèi)后即可被血液和肝臟中的假性膽堿酯酶迅速水解為琥珀酰單膽堿，肌松作用明顯減弱，然后可進(jìn)一步水解為琥珀酸和膽堿，肌松作用消失。【藥理作用】靜脈注射1030mg后，即可見短暫的肌束顫動。植物神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢效應(yīng)比較作用部位占優(yōu)勢的神經(jīng)支配神經(jīng)節(jié)阻斷效應(yīng)動脈交感（腎上腺素能）舒張；增加外周血流量；低血壓靜脈交感（腎上腺素能）舒張；回流減少；心輸出量減少心臟副交感（膽堿能）心動過速虹膜副交感（膽堿能）瞳孔放大睫狀肌副交感（膽堿能）睫狀體麻痹—遠(yuǎn)視胃腸道副交感（膽堿能）蠕動減少；便秘；胃和胰腺分泌減少膀胱副交感（膽堿能）尿潴留唾液腺副交感（膽堿能）口干汗腺交感（腎上腺素能）無汗生殖器交感和副交感興奮性減退第二節(jié) 骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥(skeletal muscular relaxants)是一類作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的N膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的藥物，故亦稱為神經(jīng)肌肉阻滯藥(neuromuscular blocking agents)，按其作用機(jī)制不同，可將其分為兩類，即除極化型肌松藥(depolarizing muscular relaxants)和非除極化型肌松藥(nondepolarizing muscular relaxants)?！九R床應(yīng)用】曾用于抗高血壓，但現(xiàn)在已經(jīng)被其他降壓藥所取代。叔胺類解痙藥可進(jìn)入中樞，其中樞的抗膽堿作用可用于帕金森病和卡規(guī)精神病藥引起的錐體外系的副作用的治療。甲溴東莨菪堿，用于胃腸道疾病的治療。第二節(jié) 顛茄生物堿的合成、半合成代用品由于阿托品用于眼科作用時間太久，用于內(nèi)科副作用太多。主要用于麻醉前給藥：不但能抑制腺體分泌，還具有中樞抑制作用，因而優(yōu)于阿托品。主要用于感染性休克，也可用于內(nèi)臟平滑肌絞痛。隨著劑量加大，其不良反應(yīng)可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯的中樞中毒癥狀。5. 抗休克 能解除血管痙攣，舒張外周血管、改善微循環(huán)。也用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥。大劑量的阿托品可引起皮膚血管擴(kuò)張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀。心率加快的程度取決于米走神經(jīng)張力，在迷走神經(jīng)張力高的輕壯年，心率加快明顯；而對嬰兒、幼兒、老年人，大劑量的阿托品也不能加快心率；對運(yùn)動時的心率，阿托品的作用也很小。但即使用難以進(jìn)入中樞的M膽堿受體阻斷藥仍可見上述作用。也可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度，?？山佑|由藥物引起的輸尿管壓力增高。對胃酸的影響較小。阿托品的作用廣泛，各器官對之的敏感性亦不同。由于阿托品為ACh的競爭性拮抗藥，故其作用可被效應(yīng)器官受體部位的ACh所拮抗。阿托品及其他叔胺類M膽堿受體阻斷藥吸收后可廣泛分布于全身組織，口服3060min后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可達(dá)較高的藥物濃度，尤其是東莨菪堿可迅速完全的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故其中樞作用強(qiáng)于其他藥物。2. 體內(nèi)過程： 天然生物堿和大多數(shù)的叔胺類M膽堿受體阻斷藥極易由腸道吸收，并可通過眼結(jié)膜。M膽堿受體阻斷按其作用選擇性不同，主要可分為MMM3膽堿受體阻斷藥。臨床上較為常用。常用的藥物有碘解磷定、氯解磷定碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide，排姆，PAM)為最早應(yīng)用的AChE復(fù)活藥。阿托品應(yīng)盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況采用較大劑量以促進(jìn)藥物進(jìn)入血腦屏障而發(fā)揮中樞作用。【中毒診斷及防治】1. 診斷 嚴(yán)重急性中毒的診斷主要依據(jù)毒物接觸史和臨床體征。嚴(yán)重中毒時，可見自主神經(jīng)節(jié)先興奮后抑制的狀態(tài)，產(chǎn)生復(fù)雜的自主神經(jīng)綜合效應(yīng)，?？杀憩F(xiàn)為口吐白沫、呼吸困難、流淚、大汗淋漓、心率減慢和血壓下降。隨著藥物的吸收，由于血壓下降所致的交感神經(jīng)興奮作用，縮瞳作用可能并不明顯，但可見淚腺、鼻腔腺體、唾液腺、支氣管和胃腸道腺體分泌作用增加。中毒癥狀主要為M、N樣癥狀，即為急性膽堿能危象(acute cholinergic crisis)。有機(jī)磷酸酯類的磷原具有親電子性，可與羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結(jié)合，形成難以水解的磷酸化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。4. 依酚氯銨 用于診斷重癥肌無力。眼內(nèi)應(yīng)用的效果類似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久。3. 青光眼 毒扁豆堿4. 競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥過量時解毒 新斯的明、加蘭他敏。這是一種自身免疫性疾病，主要為機(jī)體對自身突觸后運(yùn)動終板的ACh受體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，在患者的血清中可見抗ACh的抗體。但較復(fù)雜。一般認(rèn)為抗AChE藥不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要是由于神經(jīng)肌肉運(yùn)動終板去極化所致。一、易逆性抗膽堿酯酶藥（一）易逆性抗膽堿酯酶藥一般特性【藥理作用】1. 眼 用藥后，結(jié)膜充血，瞳孔括約肌和睫狀肌收縮，導(dǎo)致瞳孔縮小和調(diào)節(jié)痙攣，視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)，眼內(nèi)壓下降。 AChE通過下列三個步驟水解ACh：⑴ACh分子中帶正電荷的季銨陽離子頭以經(jīng)典引力與ACh的陰離子部位相結(jié)合，同時ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸羥基以共價鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；⑵ACh與AChE的復(fù)合物裂解為膽堿和乙?；疉ChE；⑶乙酰化AChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)。2. 腺體 使汗腺、唾液腺分泌明顯增加?！舅幚碜饔谩磕苤苯幼饔糜诟苯桓猩窠?jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對眼和腺體作用較明顯。3. 泌尿道 ACh可使泌尿道平滑肌蠕動增加，膀胱逼尿肌收縮三角括約肌舒張等，導(dǎo)致膀胱排空。⑵減慢心率：即為負(fù)性頻率（竇房結(jié)）。乙酰膽堿乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，其主