【正文】 調(diào)節(jié)痙攣，視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)，眼內(nèi)壓下降。2. 腺體 使汗腺、唾液腺分泌明顯增加。3. 泌尿道 ACh可使泌尿道平滑肌蠕動(dòng)增加，膀胱逼尿肌收縮三角括約肌舒張等，導(dǎo)致膀胱排空。乙酰膽堿乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。（二）影響遞質(zhì)1. 影響遞質(zhì)釋放 麻黃堿和間羥胺促進(jìn)NA釋放，可樂(lè)定和碳酸鋰則分別抑制外周和中樞NA釋放而產(chǎn)生作用。2. N型膽堿受體亞型 N膽堿受體根據(jù)其分布部位不同可氛圍神經(jīng)肌肉接頭N受體，即為NM受體(nicotinic muscle)；神經(jīng)節(jié)N受體和中樞N受體稱為NN受體(nicotinic neuronal)。本章所用自主神經(jīng)一詞主要指不包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)在內(nèi)的傳出神經(jīng)。生理依賴性(physiological dependence)也稱軀體依賴性(physical dependence)具有耐受性證據(jù)或停藥癥狀。七、長(zhǎng)期用藥引起的機(jī)體反應(yīng)性變化（一）耐受性和耐藥性耐受(tolerance)性為機(jī)體在連續(xù)多次用藥后反應(yīng)性降低，要達(dá)到原來(lái)反應(yīng)筆削增加劑量。四、特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)(idiocyncrasy)是一種性質(zhì)異常的藥物反應(yīng)，通常是有害的，甚至是危及生命的。這兩方面的變異，均能導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異(interindividual variation)。3. 肌醇磷脂(phosphatidylinositol)4. 鈣離子第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等。拮抗藥對(duì)Ra及Ri的親和力相等，并不改變兩種受體狀態(tài)的平衡。但一些活性高的藥物只需要與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效能，在產(chǎn)生最大效能時(shí)，常有95%99%受體未被占領(lǐng)，剩余的未結(jié)合的受體稱為儲(chǔ)備受體(spare receptor)，拮抗藥必須完全占領(lǐng)儲(chǔ)備受體后，才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，其結(jié)合是可逆的。只有親和力而沒(méi)有內(nèi)在活性的藥物，雖可與受體結(jié)合，但不能產(chǎn)生效應(yīng)。體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱為配體，也稱第一信使。為次，有人用1%致死量(LD1)與99%(ED99)有效量來(lái)的比值或5%致死量(LD5)與95%致死量(ED95)之間的距離來(lái)衡量藥物的安全性。質(zhì)反應(yīng)以陽(yáng)性或陰性、全或無(wú)的方式表現(xiàn)，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等，其研究對(duì)象為一個(gè)群體。最大效應(yīng)(maximal effect，Emax) 隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應(yīng)不再繼續(xù)增加，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)，也稱效能(efficacy)。6. 特異質(zhì)反應(yīng) 少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反映的嚴(yán)重程度與劑量成正比，藥理性拮抗藥救治可能有效。副反應(yīng)是在治療劑量下產(chǎn)生的，是藥物本身的固有作用，多數(shù)較輕微并可以預(yù)料。二、治療效果治療效果，也稱為療效(therapeutic effect)，是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、病理、生化功能或病理過(guò)程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。由于二者意義接近，在習(xí)慣用法上并不嚴(yán)格加以區(qū)別。第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化一、維持量在大多數(shù)情況下，臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在一個(gè)治療濃度的范圍。一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)用不同劑型的藥物后，在血內(nèi)達(dá)到最高濃度的時(shí)間先后反映了生物利用度的速度差異。清除率以單位時(shí)間的容積(ml/min或L/h)表示。通常給藥時(shí)間間隔約為一個(gè)t1/2。第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量時(shí)間關(guān)系一、一次給藥的藥時(shí)曲線下面積藥時(shí)曲線下面積(area under curve，AUC)，其大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。dC/dt=keC積分后 Ct=C0eketlgCt=ket/+lgC0二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zeroorder elimination kinetics)是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時(shí)間內(nèi)消除的的藥物量不便。第三節(jié) 房室模型房室概念是將機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干房室，這是一個(gè)假設(shè)空間，它的劃分與解剖學(xué)部位或生理學(xué)功能武官，只要機(jī)體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均視為同一室。血漿蛋白結(jié)合可延緩濾過(guò)速度。苯巴比妥、苯妥英自身誘導(dǎo)。三、代謝（一）藥物代謝的作用藥物作為一種異物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體要?jiǎng)訂T各種機(jī)制使藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)或稱生物轉(zhuǎn)化又稱藥物代謝(metabolism)，從體內(nèi)消除，代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。因此，脂肪組織是脂溶性藥物的巨大儲(chǔ)存庫(kù)。藥物和蛋白的結(jié)合符合下列公式：D+P DP D為游離型藥物，DP為結(jié)合型藥物。舌下給藥，由血流豐富的頰粘膜吸收，可直接進(jìn)入全身循環(huán)。首關(guān)消除(first pass elimination)，從胃腸道吸收進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達(dá)全身血循環(huán)前必先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)或由膽汁排泄的量很大，則使進(jìn)入全身血循環(huán)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)消除。易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)不需要能量，不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)，所以實(shí)際上是一種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。絕大多數(shù)藥物均為弱酸性或弱堿性電解質(zhì)，在體液內(nèi)均有不同程度的解離。藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物與機(jī)體（含病原體）相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科，它研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制，即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics)，又稱藥效學(xué)；也研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律，即藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，又稱藥動(dòng)學(xué)。我國(guó)《藥品管理法》規(guī)定“新藥是指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品”；“已生產(chǎn)過(guò)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦屬新藥范圍”?？缒さ鞍自诩?xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。厚度此外，血流量的改變也可以影響細(xì)胞膜兩側(cè)藥物濃度差，血流量豐富，流速快時(shí)，不含藥物的血液能迅速取代含有較高濃度藥物的血液，從而得意維持很大的濃度差，使藥物跨膜速率增高，擴(kuò)血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢，便是因?yàn)樗鼈兏淖兞擞盟幉课坏难毫髁浚诙?jié)　　藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱為吸收(absorption)，藥物只有經(jīng)過(guò)吸收后才能發(fā)揮全身作用。舌下給藥可在很大程度上避免首關(guān)消除，直腸給藥也可在一定程度上避免。二、分布藥物一旦被吸收進(jìn)入血循環(huán)內(nèi)，便可能分布到機(jī)體的各個(gè)部位和組織。因此，藥物與血漿蛋白的結(jié)合影響藥物在體內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)速度以及作用強(qiáng)度和消除速率。（五）體內(nèi)屏障1. 血腦屏障(bloodbrain barrier) 此屏障能阻礙許多大分子、水溶性或解離型藥物通過(guò)，只有脂溶性高的藥物才能以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式通過(guò)。I相反應(yīng)通過(guò)引入或脫去功能基團(tuán)使原形藥物生成極性增高的代謝產(chǎn)物。揮發(fā)性藥物主要經(jīng)肺隨呼氣體排泄。除了特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌葡萄糖、氨基酸外，腎小管細(xì)胞具有兩種非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分別分泌陰離子（酸性藥物離子）和陽(yáng)離子（堿性藥物離子）。如果給藥后，體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達(dá)到平衡，可看成一室模型。dC/dt=k0積分后，Ct=k0t+C0表明，體內(nèi)藥物消除速度與初始濃度無(wú)關(guān)。第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)藥物消除半衰期(half life, t1/2)是血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。按固定劑量、固定間隔時(shí)間給藥或恒速靜脈滴注，約經(jīng)過(guò)45個(gè)半衰期基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。但當(dāng)體內(nèi)藥物清除能力達(dá)到飽和而按零級(jí)動(dòng)力學(xué)方式消除時(shí)，每單位時(shí)間內(nèi)清除的藥物量恒定不變，因而清除率是可變的。生物利用度可分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。這種關(guān)系可用公式表示：給藥速度=CLCss/F所謂給藥速度，是給藥量和給藥間隔時(shí)間之比，也即單位時(shí)間的給藥量。多數(shù)藥物是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)的。對(duì)癥治療不能根除病因，但對(duì)病因未明暫時(shí)無(wú)法根治的疾病確是必不可少的。包括急性毒性反應(yīng)和慢性毒性反應(yīng)。用效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)作圖則得到量效曲線(doseeffect curve)。藥物的最大效應(yīng)與效價(jià)強(qiáng)度含義完全不同，二者并不平行。如果按照劑量增加累計(jì)陽(yáng)性反應(yīng)百分率作圖，則可得到典型的S型量效曲線。在此重點(diǎn)介紹藥物作用的受體機(jī)制。受體具有如下特性：⑴靈敏性(sensitivity)，受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)；⑵特異性(specificity)，引起某一類型受體興奮的配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，但不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可以完全不同。依其內(nèi)在活性大小又可分為完全激動(dòng)藥(full agonist)和部分激動(dòng)藥(partial agonist)。PA2越大，拮抗作用越強(qiáng)。靜息時(shí)（沒(méi)有激動(dòng)藥存在時(shí)）平衡趨向Ri。大多數(shù)第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而是與靶細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體而引起細(xì)胞某些生物學(xué)特性的改變，如膜對(duì)某些離子的通透性及膜上某些酶活性的改變，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。如僅對(duì)一種類型的受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性下降，而對(duì)其他類型受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性不變，則稱之為激動(dòng)藥特異性脫敏(agonistspecific desensitization)；若組織或細(xì)胞對(duì)一種類型激動(dòng)藥脫敏，對(duì)其他類型激動(dòng)藥也不敏感，則稱激動(dòng)藥非特異性脫敏(agonistnonspecific desensitization )，前者可能與受體磷酸化或受體內(nèi)移有關(guān)；后者則可能是由于所有受影響的受體有一個(gè)共同的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，也可能受到調(diào)節(jié)的是它們信號(hào)傳導(dǎo)通路上的某個(gè)共同環(huán)節(jié)。氯霉素引起“灰嬰”綜合征肝臟的結(jié)合代謝能力低下導(dǎo)致藥物在組織中蓄積而產(chǎn)生很高的藥物濃度所致。五、疾病狀態(tài)疾病本身能導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變。交叉耐受性(cross tolerance)是指對(duì)一種藥物產(chǎn)生耐受性后，應(yīng)用同一類藥物（即使是第一次使用）時(shí)也會(huì)出現(xiàn)耐受性。第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié) 概述傳出神經(jīng)系統(tǒng)包括自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)(somatic motor nervous system)。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體命名能與Ach結(jié)合的受體，稱為乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor)，早期研究發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜的膽堿受體對(duì)以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥較為敏感，故把這部分受體稱為毒蕈堿(muscarine)型受體即為M型膽堿受體。2. N膽堿受體 N受體屬于配體門控離子通道型受體。第六章 膽堿受體激動(dòng)藥膽堿受體激動(dòng)藥(cholinoceptor agonists)可激動(dòng)膽堿受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿類似的作用。擴(kuò)血管作用主要是由于激動(dòng)血管內(nèi)皮細(xì)胞M3膽堿受體亞型，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張因子即NO釋放，從而引起鄰近平滑肌細(xì)胞松弛，也可能是通過(guò)壓力傳感器或化學(xué)感受器反射引起。毛果蕓香堿毛果蕓香堿(pilocarpine)，又名匹魯卡品，是從毛果蕓香屬植物中提取出來(lái)的生物堿。第七章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥第一節(jié) 膽 堿 酯 酶膽堿酯(ChE cholinesterase)，可分為乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase)和假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)兩類，前類亦稱真性膽堿酯酶，主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙。3. 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 大多數(shù)強(qiáng)效抗AChE藥對(duì)骨骼肌的主要作用是通過(guò)其抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，但亦有一定的直接興奮作用?！九R床應(yīng)用】1. 重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis) 為神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙所致的慢性疾病，表現(xiàn)為受累骨骼肌極易疲勞。3. 毒扁豆堿(physostigmine，依色林，eserine) 叔胺類化合物，可進(jìn)入中樞。其結(jié)合位點(diǎn)與易逆性抗AChE藥相似，也是在AChE的酯解部位—絲氨酸羥基上。當(dāng)人體吸入或經(jīng)眼接觸毒物蒸汽或氣霧劑后，眼和呼吸道癥狀可首先出現(xiàn)，表現(xiàn)為瞳孔明顯縮小，眼球疼痛，結(jié)膜充血、睫狀肌痙攣、視力模糊、眼眉疼痛。2. 慢性中毒 多發(fā)生于長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員，主要表現(xiàn)為血中AChE活性持續(xù)明顯下降。這些都是肟類化合物。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大劑量或毒性劑量的阿托品及其相關(guān)藥物通常對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有先興奮后抑制的作用；但對(duì)季銨類藥物，由于其較難通過(guò)血腦屏障，因此對(duì)中樞的影響很小。相反，季銨類M膽堿受體阻斷藥腸道吸收差，因?yàn)槠錁O性大，脂溶性低。阿托品對(duì)各種M受體亞型的選擇性較低，對(duì)MMM3受體都有阻斷作用?？梢种莆改c道平滑肌痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。較大劑量的阿托品通過(guò)阻斷竇房結(jié)M2受體而解除了迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用，從而引起心率加快。2. 制止腺體分泌 用于全身麻醉恰給藥，以減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生?！静涣挤磻?yīng)及中毒】常見(jiàn)的不良反應(yīng)：口干、視力模糊、心率加快、瞳孔擴(kuò)大、皮膚潮紅。還有欣快作用。二、合成解痙藥㈠季銨類解痙藥異丙托溴銨(ipratropium bromide)為非選擇性的M膽堿受體阻斷藥，噻托溴銨具有MM3受體選擇性阻斷作用（與受體結(jié)合后的解離較緩慢），但與M2受體結(jié)合后解離迅速。這類藥物對(duì)交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，因此其綜合效應(yīng)常視兩類神經(jīng)對(duì)該器官支配以何者占優(yōu)勢(shì)而定。琥珀膽堿(suxamethonium，succinylcholine)又稱為司可林(scoline)，由琥珀酸和兩分子的膽堿組成。本藥可引起強(qiáng)烈的窒息感，故對(duì)清醒患者禁用，可先用硫噴妥鈉麻醉后，再給琥珀膽堿。筒箭毒堿(dtubocurarine)，由植物箭毒中提取出來(lái)的生物堿，右旋體具有活性。如果去掉一個(gè)羥基，其外周作用減弱，而作用時(shí)間延長(zhǎng)，口服可增加生