【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 pecificity)，引起某一類(lèi)型受體興奮的配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，但不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可以完全不同。同一類(lèi)型的激動(dòng)藥與同一類(lèi)型的受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生的效應(yīng)類(lèi)似；⑶飽和性(saturability)，受體數(shù)目有一定的，因此配體與受體結(jié)合的劑量反應(yīng)曲線具有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象；⑷可逆性(reversibility) ，配體與受體的結(jié)合是可逆的，配體與受體復(fù)合物可以解離，解離后可得到原來(lái)的配體而非代謝物；⑸受體多樣性(multiplevariation)，同一受體可廣泛分布到不同的細(xì)胞而產(chǎn)生不同的效應(yīng)，受體多樣性是受體亞型分類(lèi)的基礎(chǔ)，受體受生理、病理及藥理因素調(diào)節(jié)，經(jīng)常處于動(dòng)態(tài)百年化之中。三、受體與藥物的相互作用（一）經(jīng)典的受體學(xué)說(shuō)—占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupation theory)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：受體只有與藥物結(jié)合后才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目成正比，當(dāng)受體全部被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。后來(lái)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)修正為：藥物與受體結(jié)合不僅需要親和力(affinity)，而且還需要內(nèi)在活性(intrinsic activity，a)才能激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。所謂內(nèi)在活性是指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。只有親和力而沒(méi)有內(nèi)在活性的藥物，雖可與受體結(jié)合，但不能產(chǎn)生效應(yīng)。（二）受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)四、作用于受體的藥物分類(lèi)根據(jù)藥物與受體結(jié)合后所產(chǎn)生的效應(yīng)不同，習(xí)慣上將作用于受體的藥物分為激動(dòng)藥、部分激動(dòng)藥和拮抗藥（阻斷藥）3類(lèi)。（一）激動(dòng)藥為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。依其內(nèi)在活性大小又可分為完全激動(dòng)藥(full agonist)和部分激動(dòng)藥(partial agonist)。前者具有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)內(nèi)在活性(a=1)；后者有較強(qiáng)親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)( a＜1 )，與激動(dòng)藥并用還可拮抗激動(dòng)藥的部分效應(yīng)，如嗎啡為完全激動(dòng)藥，而噴他佐辛則為部分激動(dòng)藥。（二）拮抗藥能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無(wú)內(nèi)在活性(a=0)的藥物。他們本身不產(chǎn)生作用，但因占據(jù)受體而拮抗激動(dòng)藥的效應(yīng)。根據(jù)拮抗藥與受體結(jié)合是否具有可逆性而將其分為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(petitive antagonist)和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(nonpetitive antagonist)。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，其結(jié)合是可逆的。通過(guò)增加激動(dòng)藥的劑量與拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)集合部位，可使量效曲線平行右移，但最大效能不變。可用拮抗參數(shù)(PA2)表示競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度，其含義為：當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)為PA2。PA2越大，拮抗作用越強(qiáng)。PA2還可用以判斷激動(dòng)藥的性質(zhì)，如兩種激動(dòng)藥被同一拮抗藥所拮抗，且二者PA2相近，則說(shuō)明此二激動(dòng)藥是作用于同一受體。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與激動(dòng)藥合并用時(shí)，可使親和力與活性均降低，即不僅使激動(dòng)藥的量效曲線右移，而且也降低其最大效能。與受體結(jié)合非常牢固，產(chǎn)生不可逆結(jié)合的藥物也能產(chǎn)生類(lèi)似效應(yīng)。占領(lǐng)學(xué)說(shuō)強(qiáng)調(diào)受體必須與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)強(qiáng)度與藥物所占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)方可產(chǎn)生最大效應(yīng)。但一些活性高的藥物只需要與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效能，在產(chǎn)生最大效能時(shí)，常有95%99%受體未被占領(lǐng)，剩余的未結(jié)合的受體稱(chēng)為儲(chǔ)備受體(spare receptor)，拮抗藥必須完全占領(lǐng)儲(chǔ)備受體后，才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。二態(tài)模型學(xué)說(shuō)可以解釋結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物對(duì)于同一受體，有的是激動(dòng)藥，有的是拮抗藥，還有的部分激動(dòng)藥。受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：活動(dòng)狀態(tài)(active，Ra)與靜息狀態(tài)(inactive，Ri)。靜息時(shí)（沒(méi)有激動(dòng)藥存在時(shí)）平衡趨向Ri。平衡方向的改變主要取決于藥物對(duì)Ra及Ri的親和力的大小。如激動(dòng)藥對(duì)的Ra親和力大于對(duì)Ri的親和力，可使平衡趨向Ra并同時(shí)激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)。一個(gè)完全激動(dòng)藥對(duì)Ra有充分的選擇性，在有足夠藥量時(shí)，可以使受體構(gòu)型完全轉(zhuǎn)為Ra。部分激動(dòng)藥對(duì)Ra的親和力僅比對(duì)Ri的親和力大50%左右，即便是有足夠的藥量也只能產(chǎn)生較小的效應(yīng)。拮抗藥對(duì)Ra及Ri的親和力相等，并不改變兩種受體狀態(tài)的平衡。另有些藥物（如苯二氮卓類(lèi)）對(duì)Ri的親和力大于Ra，藥物與受體結(jié)合后引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)，稱(chēng)為反向激動(dòng)藥（inverse agonists）。五、受體類(lèi)型（一）G蛋白耦聯(lián)受體（二）配體門(mén)控離子通道受體（三）酪氨酸激酶受體（四）細(xì)胞內(nèi)受體（五）其他酶類(lèi)受體六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)第一信使是指多肽類(lèi)激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子等細(xì)胞外信使物質(zhì)。大多數(shù)第一信使不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，而是與靶細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體而引起細(xì)胞某些生物學(xué)特性的改變，如膜對(duì)某些離子的通透性及膜上某些酶活性的改變，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。第二信使(second messenger)為第一信使作用于靶細(xì)胞后在胞漿內(nèi)產(chǎn)生的信息分子。第二信使將獲得的信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。1. 環(huán)磷腺苷(cAMP) cAMP是ATP經(jīng)AC作用的產(chǎn)物。2. 環(huán)磷鳥(niǎo)苷(cGMP) cGMP是GTP經(jīng)GC作用的產(chǎn)物。3. 肌醇磷脂(phosphatidylinositol)4. 鈣離子第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化因子等。七、受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不上固定不變的，而是經(jīng)常代謝處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。受體脫敏(receptor desensitization)是指在長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)下降的現(xiàn)象。如僅對(duì)一種類(lèi)型的受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性下降，而對(duì)其他類(lèi)型受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性不變，則稱(chēng)之為激動(dòng)藥特異性脫敏(agonistspecific desensitization)；若組織或細(xì)胞對(duì)一種類(lèi)型激動(dòng)藥脫敏，對(duì)其他類(lèi)型激動(dòng)藥也不敏感，則稱(chēng)激動(dòng)藥非特異性脫敏(agonistnonspecific desensitization )，前者可能與受體磷酸化或受體內(nèi)移有關(guān)；后者則可能是由于所有受影響的受體有一個(gè)共同的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，也可能受到調(diào)節(jié)的是它們信號(hào)傳導(dǎo)通路上的某個(gè)共同環(huán)節(jié)。受體增敏(receptor hypersensitization) 是與受體脫敏相反的一種現(xiàn)象，可因受體激動(dòng)藥水平降低或長(zhǎng)期應(yīng)用拮抗藥而造成。如長(zhǎng)期應(yīng)用b受體拮抗藥普萘洛爾時(shí)，突然停藥可致“反跳”現(xiàn)象，這是由于b受體的敏感性增高所致。若受體增敏只涉及受體密度的變化，則分別稱(chēng)之為下調(diào)(downregulation)和上調(diào)(upregulation)。第四章 影響藥物效應(yīng)的因素藥物在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的藥理作用和效應(yīng)受藥物和機(jī)體的多種因素影響，這些影響因素引起不同個(gè)體或是多藥物的吸收、分布和消除發(fā)生變易，導(dǎo)致藥物在作用部位的濃度不同，表現(xiàn)為藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異(pharmacokinetic varation)；或是雖然藥物濃度相同，但反應(yīng)性不同，表現(xiàn)為要學(xué)效應(yīng)動(dòng)力學(xué)差異(pharmacodynamic variation)。這兩方面的變異，均能導(dǎo)致藥物反應(yīng)的個(gè)體差異(interindividual variation)。第一節(jié) 藥物因素一、藥物制劑和給藥途徑二、藥物相互作用第二節(jié) 機(jī)體因素一、年齡年齡對(duì)藥物作用的影響主要表現(xiàn)在：⑴新生兒和老年人體內(nèi)藥物代謝和腎臟排泄功能不全，大部分藥物在新生兒和老年人中都會(huì)有更強(qiáng)烈、持久的作用；⑵藥物效應(yīng)靶點(diǎn)的敏感性發(fā)生改變；⑶老年人的特殊生理因素（如心血管反射減弱）和病理因素（如體溫過(guò)低）；⑷機(jī)體組成發(fā)生變化。在老年人中，脂肪在機(jī)體所占比例增大，導(dǎo)致藥物分布容積發(fā)生相應(yīng)的改變；⑸老年人常需服用更多的藥物，發(fā)生藥物相互作用的可能性相應(yīng)增加。氯霉素引起“灰嬰”綜合征肝臟的結(jié)合代謝能力低下導(dǎo)致藥物在組織中蓄積而產(chǎn)生很高的藥物濃度所致。老年人藥物作用靶點(diǎn)的敏感性升高或降低引起反應(yīng)性發(fā)生相應(yīng)改變，如苯二氮卓類(lèi)藥物在老年人中更易引起精神錯(cuò)亂。二、性別三、遺傳因素基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體活性及功能白毆打的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素，其突變可引起所編碼的藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體蛋白的氨基酸序列和功能的異常，成為產(chǎn)生藥物效應(yīng)個(gè)體差異和種族差異的主要原因。（一）遺傳多態(tài)性(genetic polymorphism)（二）藥物反應(yīng)種族差異(racial difference in drug response)種族因素包含遺傳和環(huán)境兩個(gè)方面。不同種族具有不同的遺傳背景（如不同的基因型及相同基因型的不同分布頻率），長(zhǎng)期生活在不同的地理環(huán)境中，具有不同的文化背景，食物來(lái)源和習(xí)慣，這些對(duì)藥物代謝酶的活性和作用靶點(diǎn)的敏感性都有顯著影響，導(dǎo)致一些藥物的代謝和反應(yīng)存在種族差異(racial/ethnic difference)。四、特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)(idiocyncrasy)是一種性質(zhì)異常的藥物反應(yīng)，通常是有害的，甚至是危及生命的。常與劑量無(wú)關(guān)，即使很小劑量也會(huì)發(fā)生。這種反應(yīng)只在極少數(shù)病人中出現(xiàn)，如氯霉素導(dǎo)致的再生障礙性貧血的發(fā)生率約為1/50000。五、疾病狀態(tài)疾病本身能導(dǎo)致藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變。肝腎功能損傷易引起藥物體內(nèi)蓄積、產(chǎn)生過(guò)久或過(guò)強(qiáng)的藥物作用，甚至發(fā)生毒性反應(yīng)。六、心理因素安慰劑效應(yīng)安慰劑(placebo)一般是指本身沒(méi)有特殊藥理活性的中性物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成的外形似藥的制劑。但從廣義上講，安慰劑還包括那些本身沒(méi)有特殊作用的醫(yī)療措施如假手術(shù)等。安慰劑產(chǎn)生效應(yīng)稱(chēng)為安慰劑效應(yīng)。七、長(zhǎng)期用藥引起的機(jī)體反應(yīng)性變化（一）耐受性和耐藥性耐受(tolerance)性為機(jī)體在連續(xù)多次用藥后反應(yīng)性降低，要達(dá)到原來(lái)反應(yīng)筆削增加劑量。耐受性在停藥后可小時(shí)，再次連續(xù)用藥后又可發(fā)生。如僅在應(yīng)用很少幾個(gè)劑量后就產(chǎn)生耐受性稱(chēng)快速耐受性(acute tolerance/tachyphylaxis)。交叉耐受性(cross tolerance)是指對(duì)一種藥物產(chǎn)生耐受性后，應(yīng)用同一類(lèi)藥物（即使是第一次使用）時(shí)也會(huì)出現(xiàn)耐受性。耐藥性(drug resistance)是指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化療藥物的敏感性降低，也稱(chēng)抗藥性。是因?yàn)殚L(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用抗菌藥，特別是劑量不足時(shí)，病原體產(chǎn)生了使抗菌藥失活的酶，改變了通透性而阻止抗菌藥物的進(jìn)入或改變了靶結(jié)構(gòu)和代謝過(guò)程。濫用抗菌藥物是病原體產(chǎn)生耐藥性的重要原因。（二）依賴(lài)性和停藥癥狀或停藥綜合癥依賴(lài)性(dependence)是在長(zhǎng)期應(yīng)用某種藥物后，機(jī)體對(duì)這種藥物產(chǎn)生了生理性的或是精神性的依賴(lài)和需求，分生理依賴(lài)性和精神依賴(lài)性?xún)煞N。生理依賴(lài)性(physiological dependence)也稱(chēng)軀體依賴(lài)性(physical dependence)具有耐受性證據(jù)或停藥癥狀。精神依賴(lài)性(psychological dependence)是需要藥物緩解精神緊張和情緒障礙、但無(wú)耐受性和停藥癥狀的一種依賴(lài)性。接受藥物治療的病人在長(zhǎng)期反復(fù)用藥后突然停藥可發(fā)生停藥癥狀(withdrawal symptoms)或稱(chēng)停藥綜合征(withdrawal syndrome)，如高血壓患者長(zhǎng)期應(yīng)用b腎上腺素受體阻斷藥在突然停藥后，血壓及心率可反跳性升高，這類(lèi)病人必須逐漸減量停藥。第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論第一節(jié) 概述傳出神經(jīng)系統(tǒng)包括自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)(somatic motor nervous system)。前者主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應(yīng)器，其活動(dòng)為非隨意性的，如心臟排血、食物消化；后者支配骨骼肌，通常為隨意活動(dòng)。傳出神經(jīng)根據(jù)其末梢神經(jīng)釋放的遞質(zhì)不同，可分為膽堿能神經(jīng)(cholinergic nerve)和去甲腎上腺素能神經(jīng)(noradrenergic nerve)，前者釋放乙酰膽堿，后者主要釋放去甲腎上腺素。膽堿能神經(jīng)主要包括全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維和極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張神經(jīng)）。去甲腎上腺素能神經(jīng)則包括幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維。本章所用自主神經(jīng)一詞主要指不包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)在內(nèi)的傳出神經(jīng)。第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用靶點(diǎn)在于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)(transmitter)和受體(receptor)。藥物可通過(guò)影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或通過(guò)直接與受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體命名能與Ach結(jié)合的受體，稱(chēng)為乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor)，早期研究發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜的膽堿受體對(duì)以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥較為敏感，故把這部分受體稱(chēng)為毒蕈堿(muscarine)型受體即為M型膽堿受體。位于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體對(duì)煙堿較為敏感，故將其稱(chēng)之為煙堿(nicotine)型膽堿受體即為N型膽堿受體。能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體稱(chēng)為腎上腺素受體(adrenoceptors)。腎上腺素受體又可分為a腎上腺素受體（a受體）和b腎上腺素受體（b受體）。（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體分型1. M膽堿受體亞型 M型受體共有五種亞型：MMMMM5，不同組織中存在著不同受體亞型，但所有五種受體亞型均可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)。2. N型膽堿受體亞型 N膽堿受體根據(jù)其分布部位不同可氛圍神經(jīng)肌肉接頭N受體，即為NM受體(nicotinic muscle)；神經(jīng)節(jié)N受體和中樞N受體稱(chēng)為NN受體(nicotinic neuronal)。3. 腎上腺素受體分型 a受體主要為a1和a2兩種亞型，b受體可進(jìn)一步分為bbb3三種亞型。（三）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及分子機(jī)制1. M型膽堿受體 M受體激動(dòng)后與G蛋白偶聯(lián)，進(jìn)而激活磷脂酶C，增加第二信使的形成而產(chǎn)生一系列效應(yīng)。2. N膽堿受體 N