【正文】 后者支配骨骼肌，通常為隨意活動(dòng)。位于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的膽堿受體對(duì)煙堿較為敏感，故將其稱(chēng)之為煙堿(nicotine)型膽堿受體即為N型膽堿受體。不同部位N受體的分子結(jié)構(gòu)十分相似。乙酰膽堿是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)，其主要釋放部位在神經(jīng)突觸和神經(jīng)效應(yīng)器接頭部位，主要作用為激動(dòng)毒蕈堿型受體和煙堿型膽堿受體。⑵減慢心率：即為負(fù)性頻率（竇房結(jié)）?！舅幚碜饔谩磕苤苯幼饔糜诟苯桓猩窠?jīng)（包括支配汗腺交感神經(jīng)）節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器官的M膽堿受體，尤其對(duì)眼和腺體作用較明顯。 AChE通過(guò)下列三個(gè)步驟水解ACh：⑴ACh分子中帶正電荷的季銨陽(yáng)離子頭以經(jīng)典引力與ACh的陰離子部位相結(jié)合，同時(shí)ACh分子中的羰基碳與AChE酯解部位的絲氨酸羥基以共價(jià)鍵結(jié)合，形成ACh與AChE的復(fù)合物；⑵ACh與AChE的復(fù)合物裂解為膽堿和乙酰化AChE；⑶乙酰化AChE迅速水解，分離出乙酸，使酶的活性恢復(fù)。一般認(rèn)為抗AChE藥不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要是由于神經(jīng)肌肉運(yùn)動(dòng)終板去極化所致。這是一種自身免疫性疾病，主要為機(jī)體對(duì)自身突觸后運(yùn)動(dòng)終板的ACh受體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，在患者的血清中可見(jiàn)抗ACh的抗體。眼內(nèi)應(yīng)用的效果類(lèi)似于毛果蕓香堿，但較強(qiáng)而持久。有機(jī)磷酸酯類(lèi)的磷原具有親電子性，可與羥基上具有親核性的氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成難以水解的磷酸化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成體內(nèi)ACh大量積聚而引起一系列中毒癥狀。隨著藥物的吸收，由于血壓下降所致的交感神經(jīng)興奮作用，縮瞳作用可能并不明顯，但可見(jiàn)淚腺、鼻腔腺體、唾液腺、支氣管和胃腸道腺體分泌作用增加?！局卸驹\斷及防治】1. 診斷 嚴(yán)重急性中毒的診斷主要依據(jù)毒物接觸史和臨床體征。常用的藥物有碘解磷定、氯解磷定碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide，排姆，PAM)為最早應(yīng)用的AChE復(fù)活藥。M膽堿受體阻斷按其作用選擇性不同，主要可分為MMM3膽堿受體阻斷藥。阿托品及其他叔胺類(lèi)M膽堿受體阻斷藥吸收后可廣泛分布于全身組織，口服3060min后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可達(dá)較高的藥物濃度，尤其是東莨菪堿可迅速完全的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故其中樞作用強(qiáng)于其他藥物。阿托品的作用廣泛，各器官對(duì)之的敏感性亦不同。也可降低尿道和膀胱逼尿肌的張力和收縮幅度，常可接觸由藥物引起的輸尿管壓力增高。心率加快的程度取決于米走神經(jīng)張力，在迷走神經(jīng)張力高的輕壯年，心率加快明顯；而對(duì)嬰兒、幼兒、老年人，大劑量的阿托品也不能加快心率；對(duì)運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率，阿托品的作用也很小。也用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥。隨著劑量加大，其不良反應(yīng)可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯的中樞中毒癥狀。主要用于麻醉前給藥：不但能抑制腺體分泌，還具有中樞抑制作用，因而優(yōu)于阿托品。甲溴東莨菪堿，用于胃腸道疾病的治療?！九R床應(yīng)用】曾用于抗高血壓，但現(xiàn)在已經(jīng)被其他降壓藥所取代?！舅幚碜饔谩快o脈注射1030mg后，即可見(jiàn)短暫的肌束顫動(dòng)?！静涣挤磻?yīng)及注意事項(xiàng)】1. 窒息2. 肌束顫動(dòng)3. 血鉀升高4. 其他【藥物相互作用】本品在堿性溶液中可分解，故不宜與硫噴妥鈉混合使用。作用時(shí)間較長(zhǎng)，用藥后不易逆轉(zhuǎn)，副作用多，目前臨床已經(jīng)少用。如果將兩個(gè)羥基都去掉，則外周作用減弱，中樞作用加強(qiáng)，如麻黃堿。腎上腺素受體激動(dòng)藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)和受體選擇性 b a ab234571. aa2受體激動(dòng)藥去甲腎上腺素HOHHOHOHHH間羥胺CH3OHHOHHCH3H2. a1受體激動(dòng)藥去氧腎上腺素HOHHOHHHCH3甲氧明CH3OHOCH3HHOCH3H3. a、b受體激動(dòng)藥腎上腺素HOHHOHOHHCH3多巴胺HHHOHOHHH麻黃堿CH3OHHHHHCH34. bb2受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素HOHHOHOHHCH(CH3)25. b1受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺（消旋）HHHOHOHH①普瑞特羅H②OHHH。它們對(duì)外周可產(chǎn)生明顯的a、b受體激動(dòng)作用，容易被COMT滅活，作用時(shí)間短；對(duì)中樞作用弱。主要包括筒箭毒堿等。靜脈滴注也可用于較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)。其特點(diǎn)為：⑴最初可出現(xiàn)短時(shí)肌束顫動(dòng)，與藥物對(duì)不同部位的骨骼肌除極化出現(xiàn)的時(shí)間先后不同有關(guān)；⑵連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；⑶抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強(qiáng)之；⑷治療劑量并無(wú)神經(jīng)節(jié)阻斷作用；⑸目前臨床應(yīng)用的除極化型肌松藥只有琥珀膽堿。三、選擇性M受體阻斷藥哌侖西平、替侖西平 M1受體第九章 膽堿受體阻斷藥（II）—N膽堿受體阻斷藥第一節(jié) 神經(jīng)節(jié)阻斷藥【藥理作用】神經(jīng)節(jié)阻斷藥(ganglionic blocking drugs)能選擇性的與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的N膽堿受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷ACh與受體結(jié)合，使ACh不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。一、合成擴(kuò)瞳藥 后馬托品、托吡卡胺等。東莨菪堿(scopolamine)在治療劑量時(shí)即可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，表現(xiàn)為困倦、遺忘、疲乏、少夢(mèng)、快速動(dòng)眼睡眠(REM)相縮短等。6. 解救有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒（見(jiàn)第七章）。【臨床應(yīng)用】1. 解除平滑肌痙攣 適用于各種內(nèi)臟痙攣，對(duì)胃腸絞痛、膀胱成績(jī)癥狀療效較好；但對(duì)膽絞痛和腎絞痛療效較差，常需與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥合用。如先用哌侖西平后吖用阿托品，則阿托品減慢心率作用小時(shí)，提示阿托品心率減慢作用是由于它阻斷了節(jié)后副交感神經(jīng)元上M1膽堿受體（即為突觸前膜M1受體），從而減弱了突觸中ACh對(duì)遞質(zhì)釋放的負(fù)反饋抑制作用，使ACh的釋放增加。3. 平滑肌 阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌有松弛作用，尤其對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的平滑肌作用更為顯著。阿托品對(duì)M受體有較高的選擇性，但大劑量時(shí)對(duì)神經(jīng)節(jié)的N受體也有阻斷作用。阿托品亦可經(jīng)過(guò)粘膜吸收，但皮膚吸收差。本類(lèi)藥物可拮抗ACh作用，但通常對(duì)ACh引起的N膽堿受體興奮作用影響較??；然而阿托品及其相關(guān)藥物的季銨類(lèi)衍生物具有較強(qiáng)的拮抗N膽堿受體的活性，可干擾外周神經(jīng)節(jié)或神經(jīng)肌肉的傳遞。②A(yíng)ChE復(fù)活藥：是一類(lèi)能使被有機(jī)磷酸酯類(lèi)抑制的AChE恢復(fù)活性的藥物。⑶中樞神經(jīng)系統(tǒng)：除了脂溶性極低的毒物外，其他毒物均可進(jìn)入血腦屏障而產(chǎn)生中樞作用，表現(xiàn)為先興奮、不安，繼而出現(xiàn)驚厥，后可轉(zhuǎn)為抑制，出現(xiàn)意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào)。⑴膽堿能神經(jīng)突觸：當(dāng)有機(jī)磷酸酯類(lèi)被呼吸道吸入后，全身中毒癥狀可在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)。【中毒機(jī)制】有機(jī)磷酸酯類(lèi)可與AChE牢固結(jié)合，從而抑制了該酶的活性。2. 吡斯的明 作用類(lèi)似于新斯的明，起效緩慢，作用時(shí)間較長(zhǎng)。對(duì)中樞各部位有一定興奮作用，但高劑量時(shí)常引起抑制或麻痹。新斯的明還能促進(jìn)食管的蠕動(dòng)并使其張力增加，促進(jìn)小腸、大腸的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容物的排出。毒蕈堿第二節(jié) N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿(nicotine，尼古丁)由煙草中提取，可興奮自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N膽堿受體。二、生物堿類(lèi)本類(lèi)主要包括三種天然生物堿如毛果蕓香堿、檳榔堿(arecoline)和毒蕈堿，此外還包括合成同類(lèi)物震顫素(oxotremorine)，為膽堿受體激動(dòng)藥，常作為工具藥使用。【藥理作用】1. 心血管系統(tǒng)，ACh對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的主要作用是：⑴血管擴(kuò)張作用：靜脈注射小劑量本品可由于全身血管擴(kuò)張而造成血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。3. 影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化 膽堿酯酶抑制劑造成體內(nèi)ACh堆積，從而產(chǎn)生效應(yīng)。（三）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及分子機(jī)制1. M型膽堿受體 M受體激動(dòng)后與G蛋白偶聯(lián)，進(jìn)而激活磷脂酶C，增加第二信使的形成而產(chǎn)生一系列效應(yīng)。藥物可通過(guò)影響遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝等環(huán)節(jié)或通過(guò)直接與受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。接受藥物治療的病人在長(zhǎng)期反復(fù)用藥后突然停藥可發(fā)生停藥癥狀(withdrawal symptoms)或稱(chēng)停藥綜合征(withdrawal syndrome)，如高血壓患者長(zhǎng)期應(yīng)用b腎上腺素受體阻斷藥在突然停藥后，血壓及心率可反跳性升高，這類(lèi)病人必須逐漸減量停藥。如僅在應(yīng)用很少幾個(gè)劑量后就產(chǎn)生耐受性稱(chēng)快速耐受性(acute tolerance/tachyphylaxis)。這種反應(yīng)只在極少數(shù)病人中出現(xiàn)，如氯霉素導(dǎo)致的再生障礙性貧血的發(fā)生率約為1/50000。在老年人中，脂肪在機(jī)體所占比例增大，導(dǎo)致藥物分布容積發(fā)生相應(yīng)的改變；⑸老年人常需服用更多的藥物，發(fā)生藥物相互作用的可能性相應(yīng)增加。受體脫敏(receptor desensitization)是指在長(zhǎng)期使用一種激動(dòng)藥后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)下降的現(xiàn)象。五、受體類(lèi)型（一）G蛋白耦聯(lián)受體（二）配體門(mén)控離子通道受體（三）酪氨酸激酶受體（四）細(xì)胞內(nèi)受體（五）其他酶類(lèi)受體六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)第一信使是指多肽類(lèi)激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子等細(xì)胞外信使物質(zhì)。受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：活動(dòng)狀態(tài)(active，Ra)與靜息狀態(tài)(inactive，Ri)。可用拮抗參數(shù)(PA2)表示競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度，其含義為：當(dāng)激動(dòng)藥與拮抗藥合用時(shí)，若2倍濃度激動(dòng)藥所產(chǎn)生的效應(yīng)恰好等于未加入拮抗藥時(shí)激動(dòng)藥所引起的效應(yīng)，則所加入拮抗藥的摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)為PA2。（一）激動(dòng)藥為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。配體與受體大分子中的一小部分結(jié)合，該部位叫做結(jié)合位點(diǎn)或受點(diǎn)(binding site)。大多數(shù)藥物的作用來(lái)自于藥物與機(jī)體生物大分子之間的相互作用，這種相互作用引起了集體生理生化功能的改變。如果按照藥物濃度或者劑量的區(qū)段出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)頻率作圖得到呈常態(tài)分布曲線(xiàn)。效價(jià)強(qiáng)度(potency) 是指能引起等效反應(yīng)（一般采用50%效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比，這就是劑量效應(yīng)關(guān)系(doseeffect relationship，簡(jiǎn)稱(chēng)量效關(guān)系)。毒性反應(yīng)一般是可以預(yù)知的，應(yīng)該避免發(fā)生。2. 對(duì)癥治療(symptomatic treatment) 用藥目的在于改善癥狀，稱(chēng)為對(duì)癥治療。藥理效應(yīng)是機(jī)體器官原有功能水平的改變，功能提高稱(chēng)為興奮(excitation)，功能降低稱(chēng)為抑制(inhibition)。為了維持選定的穩(wěn)態(tài)濃度或靶濃度，需要調(diào)整給藥速度以使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度?？诜幬锏纳锢枚瓤赡苄∮?00%，主要原因是吸收不完全或到達(dá)全身血循環(huán)之前就有一部分在腸道內(nèi)、腸壁細(xì)胞內(nèi)、門(mén)靜脈內(nèi)或肝臟內(nèi)被代謝。在一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)時(shí)，單位時(shí)間內(nèi)消除恒定百分率的藥物，因此清除率也是一個(gè)恒定值。經(jīng)過(guò)5個(gè)，體內(nèi)藥物消除約97%，也就是說(shuō)，約經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期，藥物可從體內(nèi)基本消除。提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能使穩(wěn)態(tài)濃度提前到達(dá)，而只能改變體內(nèi)藥物總量（即提高穩(wěn)態(tài)濃度水平）或峰、谷濃度差。通常是藥物在體內(nèi)的消除能力達(dá)到飽和所致。通常有兩種開(kāi)放性模型：即開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型。2. 腎小管分泌 近曲小管細(xì)胞能以主動(dòng)方式將藥物自血漿分泌入腎小管內(nèi)。藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿排泄，其次經(jīng)糞排泄。（三）藥物代謝步驟藥物代謝通常涉及I相反應(yīng)和II相反應(yīng)。升高血液pH值可使弱酸性藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，降低血液pH值則使弱酸性藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，弱堿性藥物則相反。結(jié)合型藥物DP不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，因此成為藥物在血液中的一種暫時(shí)貯存形式，但因?yàn)榻Y(jié)合是可逆的，當(dāng)血漿中游離型的藥物濃度隨著分布、消除而降低時(shí)，結(jié)合型藥物可釋放出游離型藥物。但因其以很高的濃度、極快的速度到達(dá)靶器官，故也最危險(xiǎn)。首關(guān)消除也稱(chēng)首關(guān)代謝(first pass metabolism)或首關(guān)效應(yīng)(firstpass effect)。二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素通透量（單位時(shí)間分子數(shù)）=（C1C2）面積通透系數(shù)247。載體轉(zhuǎn)運(yùn)：許多細(xì)胞膜上具有特殊的跨膜蛋白，控制體內(nèi)一些重要的內(nèi)源性生理物質(zhì)和藥物進(jìn)出細(xì)胞膜。二、藥物與藥理學(xué)的發(fā)展歷史三、新藥開(kāi)發(fā)與研究新藥是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)是：⑴闡明藥物的作用極作用機(jī)制，為臨床合理用藥、發(fā)揮最佳療效、防治不良反應(yīng)提供理論依據(jù)；⑵研究開(kāi)發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途；⑶為其他生命學(xué)科的研究提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。分子狀態(tài)（非解離型）藥物疏水而親脂，易通過(guò)細(xì)胞膜；離子狀態(tài)藥物極性極高，不易通過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，這種現(xiàn)象稱(chēng)為離子障(iontrapping)。易化擴(kuò)散可加快藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率。有的藥物在被吸收進(jìn)入腸壁細(xì)胞內(nèi)而被代謝一部分也屬首關(guān)消除。（五）注射給藥?kù)o脈注射給藥避開(kāi)了吸收屏障而直接入血，故發(fā)揮作用快。[D][P]/[DP]=KD假設(shè)PT為血漿蛋白總量，則上式可轉(zhuǎn)換為：[DP] [D][ PT] KD+[D]上式表明決定血漿蛋白結(jié)合率的因素為解離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力，即解離常數(shù)KD值的大小。（四）體液的pH值和藥物的解離度。（二）藥物代謝部位肝臟是最主要的代謝器官。四、排泄排泄(excretion)是藥物的原形或其代謝物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。腎小球?yàn)V過(guò)率和藥物濾過(guò)讀有密切關(guān)系。因在大多數(shù)情況下，藥物可進(jìn)、出房室，故稱(chēng)為開(kāi)放性房室系統(tǒng)。因在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上的藥時(shí)曲線(xiàn)的下降部分呈曲線(xiàn)，故又稱(chēng)為非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)。二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進(jìn)入體內(nèi)的藥物量相等時(shí)，體內(nèi)藥物總量不再增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，此時(shí)的血漿藥物濃度稱(chēng)為穩(wěn)態(tài)濃度(steadystate concentration，Css)藥物在劑量和給藥時(shí)間間隔時(shí)間不變時(shí)，經(jīng)45半衰期可分別達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的94%和97%。