【文章內(nèi)容簡介】 ter partition coefficient) 藥物在脂相和水相中溶解分配率 離子障 (ion trapping) 離子狀態(tài)的藥物不能通過生物膜 分子狀態(tài)的藥物可以自由穿透生物膜 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) (一 ) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 51 酸性藥 (Acidic drug) HA = H+ + A? 堿性藥 (Alkaline drug) BH+ = H+ + B (分子型 ) ? 離子障 （ ion trapping） 分子型 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜 離子型 極性高，親水，不溶于脂，不通過 分子型越多，通過膜的藥物越多 分子型越少，通過膜的藥物越少 52 膜的性質(zhì) 膜的面積 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物分子量大小 脂溶性大小 極性大小 影響簡單擴(kuò)散的因素 分子型 /離子型比例 膜兩側(cè)的濃度梯度 53 弱酸性藥物的解離規(guī)律 HA H+ + A– 解離常數(shù) Ka = [H+][A–] / [HA] pKa=pH–lg [A–] /[HA] pH–pKa=lg [A–] /[HA] 10pH–pKa=[A–]/[HA] 即 [離子型 ] / [分 子型 ] 當(dāng) pH=pKa時(shí) ， [A–] = [HA] pKa： 藥物在溶液中 50%離子化時(shí)的 pH值 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) Handersonhasselbalch公式 54 弱堿性藥物的解離規(guī)律 B + H+ BH+ Ka=[H+][B]/[BH+] pKa– pH = lg [BH+] / [B] 10pKa–pH=[BH+]/[B] 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 55 分子型藥物濃度% 90 70 50 30 10 –3 – 2 – 1 0 1 2 3 pH漸低 pH –pKa pH漸高 弱酸性 (HA) 弱堿性 (B) 體液 pH值對(duì)弱酸性或弱堿性藥物解離度的影響 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 56 A? +H+?HA HA?H++A? [ A? ] [HA] 10pHpKa = pH=7 pH=4 1 1 102 105 色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)： pKa＝ 2, 酸性 = 1072 = 105 [ A? ] [HA] 10pHpKa = = 1042 = 102 總量 100001 總量 101 57 例 1 水楊酸 (弱酸性 )pKa =， 胃液 pH =， 血漿 pH =， 判斷： 口服藥物后 ， 胃內(nèi)藥物的吸收情況 。 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 實(shí) 例 分 析 1 58 某人過量服用苯巴比妥 （ 弱酸性藥 ， pKa=） 中毒 ， 有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周 ， 并從尿液排出 ？ 實(shí) 例 分 析 2 59 患者靜脈注射嗎啡過量 （ 弱堿性藥 ， pKa=） 中毒 ， 若反復(fù)洗胃 ， 能否達(dá)到解救目的 ？ 為什么 ? 實(shí) 例 分 析 3 60 特殊情況 季銨鹽 總是帶電荷 ， 強(qiáng)堿性 ， 不能通過生物膜 堿性藥物 pKa11或酸性藥物 pKa3時(shí) 在胃腸道大部為離子型 堿性藥物 pKa4或酸性藥物 pKa 在胃腸道大部為分子型 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 61 2. 濾過 (filtration) 水溶性擴(kuò)散 (equeous diffusion) 借助流體靜壓或滲透壓差 ， 通過膜孔被水帶到膜的另一側(cè) 。 3. 易化擴(kuò)散 (facilitated diffusion) 載體轉(zhuǎn)運(yùn) (carrier transport) 借助膜上的特異性蛋白質(zhì)擴(kuò)散 ， 不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn) 、 不能逆差擴(kuò)散 、 不耗能 。 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 62 載體類別 ?通透酶 (permease) ——特異性的載體蛋白 ? 比簡單擴(kuò)散速度快 ? 每種 通透酶只能轉(zhuǎn)運(yùn)一種 (類 )分子或離子 ? 當(dāng)藥物濃度超過載體數(shù)量時(shí) ， 即達(dá)飽和 ? 相似藥物經(jīng)由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí) ， 出現(xiàn)競爭抑制現(xiàn)象 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 63 ?離子通道蛋白 (ion channel protein) ——允許某些離子順濃度差快速通過的特殊蛋白 ? 受膜兩側(cè)電位差影響開關(guān)的稱電壓依賴性通道 (voltage dependent channel, VDC) ? 受化學(xué)物質(zhì)影響開關(guān)的稱化學(xué)依賴性通道 (chenical dependent channel, CDC) 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 64 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport) 可逆向轉(zhuǎn)運(yùn) (countereurrent transport) 利用特異性載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn) 具有選擇性 、 飽和性 、 競爭性 可以逆電化學(xué)差 、 濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) 、 耗能 (二 ) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 65 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (cytosis) ? 胞飲作用 (pinocytosis) 通過生物膜的內(nèi)陷 ， 將藥物吞噬入細(xì)胞內(nèi) ? 胞吐作用 (exocytosis) 通過膜的包裹作用 ， 將大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外 (三 ) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物分子的轉(zhuǎn)運(yùn) 66 二 、 藥物的吸收及影響因素 （ 一 ） 藥物的吸收 藥物自給藥部位到達(dá)血液循環(huán)的過程 。 胃腸道給藥 (口服 ， po) 呼吸道給藥 (吸入 ) 局部用藥 (經(jīng)皮膚 ) 舌下給藥 (經(jīng)黏膜 ) 注射給藥 (經(jīng)組織 ) (肌肉注射 、 皮下注射 ) 67 胃腸道各部位的吸收面大小 (m2) ? 口腔 ? 直腸 ? 胃 ~ ? 小腸 100 ? 大腸 ~ Fick擴(kuò)散律 （ Fick’s Law of Diffusion） 流量 (單位時(shí)間分子數(shù) ) = 面積 ? 通透系數(shù) 厚度 68 GI tract factors affecting absorption 胃酸 stomach Acid 微生物群 microflora 蠕動(dòng)度 motility 消化酶 digestive enzymes 稀釋 dilution 69 代謝 代謝 糞 作用部位 檢測部位 腸壁 吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)作用部位 門靜脈 首關(guān)效應(yīng)（首過消除， (First pass eliminaiton) 70 首關(guān)效應(yīng) (first pass elimination) 藥物在胃腸道吸收后 ， 經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟 ， 在腸壁和肝臟經(jīng)滅活代謝后 ， 進(jìn)入體循環(huán)的藥量有所減少 。 舌下 、 直腸給藥的吸收不經(jīng)過門靜脈 ，首關(guān)消除弱 。 藥物的吸收 71 ?口服給藥的吸收過程 胃對(duì)藥物的吸收： pH： ~ 吸收面積小 、 滯留時(shí)間短 ， 吸收有限 藥物的吸收 小腸對(duì)藥物的吸收： pH： ~ 吸收面積大 、 滯留時(shí)間長 、 吸收方式多 、 吸收藥物的類別多 ， 固體制劑： 崩解 → 溶解 → 吸收 72 注射給藥 肌肉內(nèi)注射、皮下注射，經(jīng)毛細(xì)血管吸收 影響因素：局部血流量、藥物劑型 吸入給藥 氣態(tài)藥物 、 或經(jīng)氣霧化的藥物在肺的吸收較快 影響因素：藥物顆粒的大小 皮膚黏膜用藥 皮膚吸收作用弱 ， 吸收慢 (不吸收 ?) 黏膜給藥吸收較好 直