【正文】 如果去掉一個羥基，其外周作用減弱，而作用時間延長，口服可增加生物利用度。本藥可引起強烈的窒息感，故對清醒患者禁用，可先用硫噴妥鈉麻醉后，再給琥珀膽堿。這類藥物對交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻斷作用，因此其綜合效應(yīng)常視兩類神經(jīng)對該器官支配以何者占優(yōu)勢而定。還有欣快作用。2. 制止腺體分泌 用于全身麻醉恰給藥，以減少呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生。可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。相反，季銨類M膽堿受體阻斷藥腸道吸收差，因為其極性大，脂溶性低。這些都是肟類化合物。當(dāng)人體吸入或經(jīng)眼接觸毒物蒸汽或氣霧劑后，眼和呼吸道癥狀可首先出現(xiàn)，表現(xiàn)為瞳孔明顯縮小，眼球疼痛，結(jié)膜充血、睫狀肌痙攣、視力模糊、眼眉疼痛。3. 毒扁豆堿(physostigmine，依色林，eserine) 叔胺類化合物，可進入中樞。3. 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 大多數(shù)強效抗AChE藥對骨骼肌的主要作用是通過其抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，但亦有一定的直接興奮作用。毛果蕓香堿毛果蕓香堿(pilocarpine)，又名匹魯卡品，是從毛果蕓香屬植物中提取出來的生物堿。第六章 膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥(cholinoceptor agonists)可激動膽堿受體，產(chǎn)生與乙酰膽堿類似的作用。一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體命名能與Ach結(jié)合的受體，稱為乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor)，早期研究發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜的膽堿受體對以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥較為敏感，故把這部分受體稱為毒蕈堿(muscarine)型受體即為M型膽堿受體。交叉耐受性(cross tolerance)是指對一種藥物產(chǎn)生耐受性后，應(yīng)用同一類藥物（即使是第一次使用）時也會出現(xiàn)耐受性。氯霉素引起“灰嬰”綜合征肝臟的結(jié)合代謝能力低下導(dǎo)致藥物在組織中蓄積而產(chǎn)生很高的藥物濃度所致。大多數(shù)第一信使不能進入細(xì)胞內(nèi)，而是與靶細(xì)胞膜表面的特異受體結(jié)合，激活受體而引起細(xì)胞某些生物學(xué)特性的改變，如膜對某些離子的通透性及膜上某些酶活性的改變，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。PA2越大，拮抗作用越強。受體具有如下特性：⑴靈敏性(sensitivity)，受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)；⑵特異性(specificity)，引起某一類型受體興奮的配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，但不同光學(xué)異構(gòu)體的反應(yīng)可以完全不同。如果按照劑量增加累計陽性反應(yīng)百分率作圖，則可得到典型的S型量效曲線。用效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標(biāo)作圖則得到量效曲線(doseeffect curve)。對癥治療不能根除病因，但對病因未明暫時無法根治的疾病確是必不可少的。這種關(guān)系可用公式表示：給藥速度=CLCss/F所謂給藥速度，是給藥量和給藥間隔時間之比，也即單位時間的給藥量。但當(dāng)體內(nèi)藥物清除能力達到飽和而按零級動力學(xué)方式消除時，每單位時間內(nèi)清除的藥物量恒定不變，因而清除率是可變的。第六節(jié) 藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)藥物消除半衰期(half life, t1/2)是血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。如果給藥后，體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達到平衡，可看成一室模型。揮發(fā)性藥物主要經(jīng)肺隨呼氣體排泄。（五）體內(nèi)屏障1. 血腦屏障(bloodbrain barrier) 此屏障能阻礙許多大分子、水溶性或解離型藥物通過，只有脂溶性高的藥物才能以簡單擴散的方式通過。二、分布藥物一旦被吸收進入血循環(huán)內(nèi)，便可能分布到機體的各個部位和組織。厚度此外，血流量的改變也可以影響細(xì)胞膜兩側(cè)藥物濃度差，血流量豐富，流速快時，不含藥物的血液能迅速取代含有較高濃度藥物的血液，從而得意維持很大的濃度差，使藥物跨膜速率增高，擴血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢，便是因為它們改變了用藥部位的血液流量．第二節(jié)　　藥物的體內(nèi)過程一、吸收藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收(absorption)，藥物只有經(jīng)過吸收后才能發(fā)揮全身作用。我國《藥品管理法》規(guī)定“新藥是指我國未生產(chǎn)過的藥品”；“已生產(chǎn)過的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦屬新藥范圍”。絕大多數(shù)藥物均為弱酸性或弱堿性電解質(zhì)，在體液內(nèi)均有不同程度的解離。首關(guān)消除(first pass elimination)，從胃腸道吸收進入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必先通過肝臟，如果肝臟對其代謝能力很強或由膽汁排泄的量很大，則使進入全身血循環(huán)的有效藥物量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)消除。藥物和蛋白的結(jié)合符合下列公式：D+P DP D為游離型藥物，DP為結(jié)合型藥物。三、代謝（一）藥物代謝的作用藥物作為一種異物進入體內(nèi)后，機體要動員各種機制使藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，即藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)或稱生物轉(zhuǎn)化又稱藥物代謝(metabolism)，從體內(nèi)消除，代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。血漿蛋白結(jié)合可延緩濾過速度。dC/dt=keC積分后 Ct=C0eketlgCt=ket/+lgC0二、零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)(zeroorder elimination kinetics)是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時間內(nèi)消除的的藥物量不便。通常給藥時間間隔約為一個t1/2。一般來說，應(yīng)用不同劑型的藥物后，在血內(nèi)達到最高濃度的時間先后反映了生物利用度的速度差異。由于二者意義接近，在習(xí)慣用法上并不嚴(yán)格加以區(qū)別。副反應(yīng)是在治療劑量下產(chǎn)生的，是藥物本身的固有作用，多數(shù)較輕微并可以預(yù)料。最大效應(yīng)(maximal effect，Emax) 隨著劑量或濃度的增加，效應(yīng)也增加，當(dāng)效應(yīng)增加到一定程度后，若繼續(xù)增加藥物濃度或劑量而其效應(yīng)不再繼續(xù)增加，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)，也稱效能(efficacy)。為次，有人用1%致死量(LD1)與99%(ED99)有效量來的比值或5%致死量(LD5)與95%致死量(ED95)之間的距離來衡量藥物的安全性。只有親和力而沒有內(nèi)在活性的藥物，雖可與受體結(jié)合，但不能產(chǎn)生效應(yīng)。但一些活性高的藥物只需要與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效能，在產(chǎn)生最大效能時，常有95%99%受體未被占領(lǐng)，剩余的未結(jié)合的受體稱為儲備受體(spare receptor)，拮抗藥必須完全占領(lǐng)儲備受體后，才能發(fā)揮其拮抗效應(yīng)。3. 肌醇磷脂(phosphatidylinositol)4. 鈣離子第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。四、特異質(zhì)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)(idiocyncrasy)是一種性質(zhì)異常的藥物反應(yīng)，通常是有害的，甚至是危及生命的。生理依賴性(physiological dependence)也稱軀體依賴性(physical dependence)具有耐受性證據(jù)或停藥癥狀。2. N型膽堿受體亞型 N膽堿受體根據(jù)其分布部位不同可氛圍神經(jīng)肌肉接頭N受體，即為NM受體(nicotinic muscle)；神經(jīng)節(jié)N受體和中樞N受體稱為NN受體(nicotinic neuronal)。乙酰膽堿乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。2. 腺體 使汗腺、唾液腺分泌明顯增加。但較復(fù)雜。4. 依酚氯銨 用于診斷重癥肌無力。嚴(yán)重中毒時，可見自主神經(jīng)節(jié)先興奮后抑制的狀態(tài)，產(chǎn)生復(fù)雜的自主神經(jīng)綜合效應(yīng)，常可表現(xiàn)為口吐白沫、呼吸困難、流淚、大汗淋漓、心率減慢和血壓下降。臨床上較為常用。由于阿托品為ACh的競爭性拮抗藥，故其作用可被效應(yīng)器官受體部位的ACh所拮抗。但即使用難以進入中樞的M膽堿受體阻斷藥仍可見上述作用。5. 抗休克 能解除血管痙攣，舒張外周血管、改善微循環(huán)。第二節(jié) 顛茄生物堿的合成、半合成代用品由于阿托品用于眼科作用時間太久，用于內(nèi)科副作用太多。植物神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢效應(yīng)比較作用部位占優(yōu)勢的神經(jīng)支配神經(jīng)節(jié)阻斷效應(yīng)動脈交感（腎上腺素能）舒張；增加外周血流量；低血壓靜脈交感（腎上腺素能）舒張；回流減少；心輸出量減少心臟副交感（膽堿能）心動過速虹膜副交感（膽堿能）瞳孔放大睫狀肌副交感（膽堿能）睫狀體麻痹—遠(yuǎn)視胃腸道副交感（膽堿能）蠕動減少；便秘；胃和胰腺分泌減少膀胱副交感（膽堿能）尿潴留唾液腺副交感（膽堿能）口干汗腺交感（腎上腺素能）無汗生殖器交感和副交感興奮性減退第二節(jié) 骨骼肌松弛藥骨骼肌松弛藥(skeletal muscular relaxants)是一類作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的N膽堿受體，產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的藥物，故亦稱為神經(jīng)肌肉阻滯藥(neuromuscular blocking agents)，按其作用機制不同，可將其分為兩類，即除極化型肌松藥(depolarizing muscular relaxants)和非除極化型肌松藥(nondepolarizing muscular relaxants)?？鼓憠A酯酶可拮抗其肌松作用。去氧腎上腺素雖然氨基上的氫被甲基取代，但由于苯環(huán)上缺少4位碳羥基，僅保留其對a受體的作用，而對b受體幾無作用。第十章 腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥(adrenoceptor agonist)是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用和腎上腺素、去甲腎上腺素相似的藥物，與腎上腺素受體結(jié)合后可激動受體，產(chǎn)生腎上腺素樣作用，又稱擬交感腎上腺素藥(adrenomimetic drugs)。肌松部位以頸部和四肢肌肉最為明顯，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之。對胃腸道的M膽堿受體選擇性較高?！窘砂Y】青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品，后者可加重排尿困難。阿托品尚可縮短房室的有效不應(yīng)期，從而增加房顫或房撲患者的心室率。1. 腺體 分泌減少，唾液腺、汗腺最敏感。東莨菪堿為左旋體，其作用較右旋體強許多倍。2. 預(yù)防3. 急性中毒的治療（1）消除毒物：（2）解毒藥物：①阿托品：為治療急性有機磷酸酯類中毒的特異性、高效能解毒藥物，能迅速對抗體內(nèi)ACh的毒蕈堿樣作用，表現(xiàn)為松弛多種平滑肌、抑制多種腺體分泌、加快心率和擴大瞳孔等，減輕或消除有機磷酸酯類中毒引起的惡心、嘔吐、腹痛、大小便失禁、支氣管分泌增多、呼吸困難、出汗、瞳孔縮小、心率減慢和血壓下降等。“老化”過程可能是磷酸化AChE的磷?；鶊F上的一個烷氧基斷裂，生成更為穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化AChE，此時即使是用AChE復(fù)活藥，也難以恢復(fù)酶的活性，必須等待新生的AChE出現(xiàn)，才可水解ACh，次過程可能需要幾周時間。新斯的明、吡斯的明常用?？鼓憠A酯酶藥可分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥。⑷減弱心肌收縮力：即為負(fù)性肌力作用。第三節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能(這里有圖，略去)第四節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用及其分類一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物基本作用（一）直接作用于受體許多傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物可直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合，如結(jié)合后所產(chǎn)生效應(yīng)與神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)效應(yīng)相似，稱為激動藥(agonist)。膽堿能神經(jīng)主要包括全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維、運動神經(jīng)、全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維和極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維（支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒張神經(jīng)）。但從廣義上講，安慰劑還包括那些本身沒有特殊作用的醫(yī)療措施如假手術(shù)等。若受體增敏只涉及受體密度的變化，則分別稱之為下調(diào)(downregulation)和上調(diào)(upregulation)。一個完全激動藥對Ra有充分的選擇性，在有足夠藥量時，可以使受體構(gòu)型完全轉(zhuǎn)為Ra。他們本身不產(chǎn)生作用，但因占據(jù)受體而拮抗激動藥的效應(yīng)。1908年，Ehrlich首先提出受體概念，指出藥物筆削與受體進行可逆性或非可逆性結(jié)合，方可產(chǎn)生作用。曲線中段斜率(slope)較陡的提示藥效較劇烈，較平坦的則提示藥效較溫和。5. 變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) 是一類免疫反應(yīng)。藥物作用特異性強并不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)，即二者不一定平行。因靜脈注射的生物利用度為100%，因此，如果以血管外給藥（如口服）的AUC和靜脈注射的AUC進行比較，則可得該藥的絕對生物利用度：F=AUC血管外給藥/AUC靜脈給藥如對同一血管外給藥途徑的某一種藥物制劑（如不同劑型、相同劑型但不同廠家）的AUC與相同的標(biāo)準(zhǔn)制劑進行比較，則可得到相對生物利用度：F=AUC受試制劑/AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑生物等效性(bioequivalence) 如果藥品含有同一有效成分，而且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們在藥學(xué)方面應(yīng)該是等同的。二、清除率清除率(clearance，CL)是機體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，也就是單位時間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。當(dāng)Km＞＞C時，即體內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)大于藥物量時，C可以忽略不計，成為一級消除動力學(xué)消除。（三）其他途徑的排泄藥物也可經(jīng)過、汗液、唾液和淚液排泄。在I相反應(yīng)過程，內(nèi)源性物質(zhì)葡萄胎醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等與I相反應(yīng)產(chǎn)物形成新的功能基團結(jié)合，生成具有高度極性的化合物后經(jīng)尿排泄。（二）器官血流量藥物由血液向器官組織的分布速度主要決定于該組織器官的血流量和膜的通透性，如肝、腎、腦等血流豐富的器官藥物分布較快，尤其是在分布的早期，隨后還可進行再分布(redistribution)（三）組織細(xì)胞結(jié)合藥物與組織細(xì)胞結(jié)合是由于藥物與某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性，如碘主要集中在甲狀腺，鈣沉積于骨骼。（三）局部給藥局部用藥的目的是在皮膚、眼、咽喉等部位產(chǎn)生局部作用。載體轉(zhuǎn)運主要有主動轉(zhuǎn)運和易化擴散兩種方式。第一章 藥理學(xué)總論—序言一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥物(drug)是指可以改變或查明機體的生理功能及病理狀態(tài)，可用于預(yù)防、診斷和治療疾病的化學(xué)物質(zhì)。載體轉(zhuǎn)運的特點是對轉(zhuǎn)運物質(zhì)有選擇性，因