全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析doc-資料下載頁
2025-07-15 04:56本頁面
【正文】 術發(fā)展方向。三、問題與挑戰(zhàn)抗體藥物經歷了20年風雨飄搖的發(fā)展歷程，目前已取得了巨大成功，但仍存著許多難以克服的問題?？贵w靶抗原的不確定性，以及抗體自身的抗原性是主要問題之一。由于人們對很多存在于靶細胞和組織上的靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而出現(xiàn)臨床應用的很多不確定性，由此產生安全問題。這一點在免疫疾病的抗體治療中表現(xiàn)的尤為突出。2004年美國批準Tysab治療多硬化癥（MS），至2005年共治療5000個病人，出現(xiàn)5例多灶性白質腦病（PML）,2例亡。Tysab是人源化 IgG4, 通過抗α4β1整合素（integn）阻斷免疫細胞向腦部遷移。嚴重副作用的出現(xiàn)可能是因為免疫監(jiān)視功能的喪失導致潛伏病毒致病。雖然2006年6月 4美國FDA有條件地批準Tysab重新上市【21】，但阻斷α4β1整合素和淋巴細胞歸巢（homing）的策略受到很大質疑，預期FDA對淋巴細胞表面表達的分子作為靶分子藥物的審批將更加謹慎【4】。2006年3月由德國TeGenero公司研制的抗CD28抗體TGN1412（治療自身免疫性疾?。┰谟鳱orthwick Park醫(yī)院進行臨床I期研究，6個健康志愿者出現(xiàn)嚴重反應，發(fā)生昏迷，均使用了生命支持系統(tǒng)和大劑量激素。其機制尚不清楚，但此前的大量動物實驗（鼠、大鼠和猴子）中卻沒有任何副反應的跡象【22，23】。另一個治療免疫性疾病的抗體藥物候選者是抗CD40（CD154）也在臨床研究時出現(xiàn)了嚴重的副作用【24】?？梢钥闯隹贵w藥物所存在的安全風險，針對同一靶分子不同表位有可能介導完全相反的生物學效應（激活或失活T細胞）。其它適應癥的抗體治療也存在脫靶（Offtarget），原因是靶分子也在其他組織存在，如Her2/neu也出現(xiàn)在心臟細胞上。因此，加強靶抗原的研究具有非常重要的意義。應進一步指出的是，目前我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同抗體藥物在體內的分布、代謝、藥效和毒副反應表現(xiàn)是否一致，這就為抗體“仿制藥物” 的開發(fā)帶來很大的臨床風險，需要引起高度重視。抗體藥物開發(fā)的第二個障礙是生產成本過高，以至成為“富貴藥”。成本是抗體藥物生產的一個瓶頸問題，同時也成為決定抗體藥物未來發(fā)展的一個關鍵問題。因為，與其他科學技術發(fā)展的規(guī)律相同，具有巨大市場前景的產品在遇到難以克服的瓶頸問題時，一定會刺激產生替代技術或物質。其實目前已有很多技術，例如Aptmer等，都可以產生具有類似抗體特異性結合和親和力特征，但分子量更小，生產更為方便和廉價。也許在將來，抗體藥物就會成為一類概念藥物，藥物的實際結構卻與現(xiàn)有的抗體藥物差之十萬八千里。國內現(xiàn)在開始的“抗體熱”趕上的是什么樣的藥物結構浪潮，的確難以預料。其實，與小分子藥物相比，快速出現(xiàn)新的、更優(yōu)良的藥物分子替代現(xiàn)有同類藥物，淘汰上一類藥物這一規(guī)律本身就是生物技術藥物開發(fā)的風險特征之一。四、思考與建議回顧抗體藥物20年風雨飄搖的發(fā)展歷程，一方面進一步堅定了我們的信心，抗體藥物雖然還存在這樣那樣的問題，但其理論性已經得到充分證實，市場潛力巨大。另一方面，我們也應該清醒地意識到，在新一輪的抗體藥物浪潮中留給我們的機會和切入點并不多，盲目跟從有可能重現(xiàn)上世紀90年代我國生物技術藥物開發(fā)的情景，不但不能實現(xiàn)振興我國生物技術藥物的夢想，反而使我國抗體藥物的研發(fā)陷入被動局面。根據抗體藥物研發(fā)的規(guī)律和現(xiàn)狀，建議：我國“十一五”在抗體藥物領域的首選切入點應該是規(guī)?；乃幇形稽c篩選。理由很簡單：與其它藥物最大的不同之處是，抗體藥物的專利保護核心是抗體針對的靶位點，以及由此產生的生物效應，而抗體制備的工藝卻具有相當大的通用性。十五期間我國在基因組學、蛋白質組學領域已取得的舉世矚目的成就，為抗體制備提供了前所未有的抗原庫，加上我國在單克隆抗體制備和動物評價上所具有的技術和成本優(yōu)勢以及豐富的臨床資源，如果組織恰當可在短期內形成國際上不可匹敵的規(guī)?；贵w藥靶篩選體系。借助這一體系，若干年后不但可以開發(fā)出一大批候選抗體藥物，而且借助抗體阻斷激活的工具特性鑒定出一批適合其它種類藥物篩選的靶分子。守住這些豹泉突涌的創(chuàng)新源頭，就能以不變應萬變地順應抗體藥物的發(fā)展大勢，逐步成為國際抗體藥物的主流。重點扶持實力強的企業(yè)以做好抗體藥物的產業(yè)化準備。加大技術引進合國際化的力度，使其不但能成為國內抗體藥物生產的示范基地，而且成為國內抗體藥物生產和市場化的龍頭，避免再度出現(xiàn)小而雜的抗體藥物生產企業(yè)相互惡性競爭的局面。要實現(xiàn)這一點，府扶植、行業(yè)自律，以及國際醫(yī)藥寡頭的介入都是重要因素。研發(fā)策略要有前瞻性。提前瞄準有“獨占市場”的適應癥，避免產品市場大撞車。結合國情，選擇感染性疾病為適應癥較為妥當，特別是針對耐藥病原體的抗體藥物。而且，根據國內以往和近期的研究數據，這類抗體藥物的用量很低，例如第四軍醫(yī)大學開發(fā)的抗流行性乙型腦炎和出血熱抗體藥物的臨床單劑用量都低于10mg，而且是鼠源單抗，具有很好的療效和安全性（徐志凱內部交流）。為了達到最佳的臨床使用效果，要加大對靶標生物特性的研究，配套提供可供患者分子分型診斷用的試劑盒，使抗體藥物的應用真正做到有的放矢。結合藥靶分子的篩選研究，跟蹤國際發(fā)展前沿，及時開發(fā)下一代的“類抗體藥物”，從根本上解決抗體藥物用量過大、成本過高的問題。
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