全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析doc(編輯修改稿)
2025-08-11 04:56 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 世紀，抗體藥物研發(fā)上市的速度明顯加快。20年后的今天，全球共批準上市21個抗體藥物。進入臨床驗證的數(shù)量也直線上升，從上個世紀80年代的70個，到90年代新增140個，以及2000年至2005年6月又增加的130個，預計2010年將再增 240個【1】，顯示抗體藥物研究異?；钴S。目前共有150余個抗體藥物正在臨床評估中，其中16個已進入III期臨床【2】?？贵w藥物研發(fā)進展迅速及競爭激烈的主要原因是1）抗體藥物具有高度特異性，是靶向治療的基礎(chǔ)，在這一方面遠優(yōu)于小分子藥物；2）雖然在世界范圍內(nèi)20年僅僅批準上市了21個抗體藥物，事實上其淘汰率仍明顯低于小分子藥物，臨床轉(zhuǎn)化率以及批準成功率都較高，以治療癌癥的抗體藥物為例，其批準成功率為29％；3）抗體藥物即使在專利保護到期后，由于其生產(chǎn)條件的復雜性，也很難受到通用名藥價格的威脅；4）更為重要的是已上市的抗體藥物具有很高的市場回報率，大大刺激了投資熱情。目前，上市抗體藥物中已盈利的有8個，其中4個已經(jīng)成為年銷售額10億美元以上的“重磅彈”，5個銷售總額超過30億美元【3】。預計20052010年抗體藥物銷售的平均增長率為20％，年銷售額將超過300億美元，市場潛力巨大。但具有諷刺意味的是，從藥物經(jīng)濟學的角度看，抗體藥物并非很好的藥物候選者。首先，單克隆抗體是大分子糖蛋白，結(jié)構(gòu)復雜、不利儲存、不能口服、進入體內(nèi)57天才能到達靶位置。其次，抗體藥物研發(fā)費用較高，達10－18億美元，高于小分子藥物平均研發(fā)費的9億美元。第三，目前抗體藥物的單劑用量大，藥物的質(zhì)量標準高，生產(chǎn)成本高昂，導致價格昂貴，以致被喻為“經(jīng)濟負作用”。以治療腫瘤的抗體藥物Avastin為例，單個病人年度費用高達5萬美元【4】。然而，正在形成的巨大市場是抗體藥物研發(fā)的不竭驅(qū)動力。我國在單克隆抗體技術(shù)起步非常早，80年代曾出現(xiàn)過研究熱潮，但產(chǎn)業(yè)化成就還微不足道。目前，受國際抗體研發(fā)進展的影響，又出現(xiàn)了新一輪的“抗體熱”，北京、上海、廣州等紛紛成立了由研究機構(gòu)、企業(yè)和投資商的聯(lián)合抗體研發(fā)中心和公司。面對國際抗體藥物競爭的新態(tài)勢，我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)是否遇到了真正的機遇？我們選擇的切入點是什么，又如何形成自己的特色和競爭優(yōu)勢？抗體藥物的研究開發(fā)能否成為中國生物技術(shù)藥物開啟國際市場大門的新鑰匙？回顧國際抗體藥物20年風雨飄搖的發(fā)展經(jīng)歷，總結(jié)其中的經(jīng)驗教訓無疑會給我們一些有益的啟示，這是本文的主要目的。一、上市抗體藥物的發(fā)展現(xiàn)狀從第一個抗體藥物上市至今20年內(nèi)，全球共批準了21個抗體藥物，其中美國18個（包括9個被歐盟批準上市的），中國2個，本1個（詳見表一）【2】【5】。注：（1）為中國FDA批準在中國上市的，（2）是本批準在本上市的，其余為美國FDA批準在美上市的。目前上市的抗體藥物的適應癥主要集中在腫瘤和免疫性疾病（見圖1）。腫瘤治療一直是抗體藥物研發(fā)最活躍的領(lǐng)域， 1997年美國批準第一個抗腫瘤抗體藥物tuximab治療非何杰金氏淋巴瘤（NHL）。目前上市的抗體藥物有10個用于腫瘤治療，在臨床II期或 III期的候選抗體藥物中40％是抗腫瘤的，達數(shù)十種。上市藥物中療效最確切的當屬Avastin（2004年，人源化，抗血管內(nèi)皮生長因子）【6】和 Erbitux（2004年，嵌合，抗上皮生長因子）。Avastin用于治療結(jié)腸癌癥，正在成為實體瘤治療的金標準，預期峰值收入將達到84億美元【7】?？贵w藥物通過多種機制發(fā)揮抗腫瘤作用，主要包括：抗體依賴細胞毒作用（ADCC）和補體依賴細胞毒作用（CDCC）等直接傷腫瘤細胞，及改變細胞信號轉(zhuǎn)導，誘導瘤細胞凋亡?？贵w還可以靶向運送細胞毒結(jié)合物直接傷瘤細胞【8】。免疫性疾病是抗體藥物的另一主要適應癥。 1986年上市的第一個抗體藥物就是用于免疫治療的，目前上市的抗體藥物中用于免疫性疾病治療者多達8種。主要通過結(jié)合免疫病理過程中的重要因子、阻斷其功能而發(fā)揮作用。腫瘤壞因子α（TNFα）在很多免疫性疾病中起到重要作用，所以成為抗體藥物的主要靶標。2002年美國批準上市的唯一一個全人抗體藥物Humira通過結(jié)合TNFα治療風濕性關(guān)節(jié)炎（RA），2005年的銷售額14億美元，預計到2007的銷售額會達到28億美元【9】。嵌合型抗體藥物Remicade也是TNFα抗體，適應癥是過敏性腸道疾患Crohn氏病，2005年銷售額近10億美元【10】?？筎NFα抗體還可能用作牛皮癬的治療,現(xiàn)已進入III期臨床。顯然，TNFα不是免疫性疾病唯一的靶標，如人源化抗體藥物Reptive針對T淋巴細胞LFA1，從而抑制T細胞活化和遷移【11】。近期研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)用于治療RA 的Xolair能高度選擇性地與IgE結(jié)合形成小復合物，抑制其與FcR結(jié)合，但不與已經(jīng)和FcR1結(jié)合的IgE結(jié)合，所以不會活化肥大細胞，有望為過敏性鼻炎提供一種新的療法【12】?？贵w藥物還被嘗試用于感染性疾病的治療，但總數(shù)和比率均較低。上個世紀80年代進入臨床實驗的70余個候選抗體藥物中只有11個針對感染性疾病，包括菌血癥與病毒性感染，其中2個針對革蘭氏陰性菌敗血癥的IgM抗體enobaab和nebacumab進入FDA審批階段，但均未獲準。不過，nebacumab曾在美國以外的國家被批準上市，只是現(xiàn)已退市。90年代進入臨床實驗的140余個候選
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