全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析doc(參考版)
2025-07-18 04:56本頁面
【正文】 。結(jié)合藥靶分子的篩選研究，跟蹤國際發(fā)展前沿，及時(shí)開發(fā)下一代的“類抗體藥物”，從根本上解決抗體藥物用量過大、成本過高的問題。而且，根據(jù)國內(nèi)以往和近期的研究數(shù)據(jù)，這類抗體藥物的用量很低，例如第四軍醫(yī)大學(xué)開發(fā)的抗流行性乙型腦炎和出血熱抗體藥物的臨床單劑用量都低于10mg，而且是鼠源單抗，具有很好的療效和安全性（徐志凱內(nèi)部交流）。提前瞄準(zhǔn)有“獨(dú)占市場”的適應(yīng)癥，避免產(chǎn)品市場大撞車。要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，府扶植、行業(yè)自律，以及國際醫(yī)藥寡頭的介入都是重要因素。重點(diǎn)扶持實(shí)力強(qiáng)的企業(yè)以做好抗體藥物的產(chǎn)業(yè)化準(zhǔn)備。借助這一體系，若干年后不但可以開發(fā)出一大批候選抗體藥物，而且借助抗體阻斷激活的工具特性鑒定出一批適合其它種類藥物篩選的靶分子。理由很簡單：與其它藥物最大的不同之處是，抗體藥物的專利保護(hù)核心是抗體針對(duì)的靶位點(diǎn)，以及由此產(chǎn)生的生物效應(yīng)，而抗體制備的工藝卻具有相當(dāng)大的通用性。另一方面，我們也應(yīng)該清醒地意識(shí)到，在新一輪的抗體藥物浪潮中留給我們的機(jī)會(huì)和切入點(diǎn)并不多，盲目跟從有可能重現(xiàn)上世紀(jì)90年代我國生物技術(shù)藥物開發(fā)的情景，不但不能實(shí)現(xiàn)振興我國生物技術(shù)藥物的夢(mèng)想，反而使我國抗體藥物的研發(fā)陷入被動(dòng)局面。國內(nèi)現(xiàn)在開始的“抗體熱”趕上的是什么樣的藥物結(jié)構(gòu)浪潮，的確難以預(yù)料。其實(shí)目前已有很多技術(shù)，例如Aptmer等，都可以產(chǎn)生具有類似抗體特異性結(jié)合和親和力特征，但分子量更小，生產(chǎn)更為方便和廉價(jià)。成本是抗體藥物生產(chǎn)的一個(gè)瓶頸問題，同時(shí)也成為決定抗體藥物未來發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵問題。應(yīng)進(jìn)一步指出的是，目前我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同抗體藥物在體內(nèi)的分布、代謝、藥效和毒副反應(yīng)表現(xiàn)是否一致，這就為抗體“仿制藥物” 的開發(fā)帶來很大的臨床風(fēng)險(xiǎn)，需要引起高度重視。其它適應(yīng)癥的抗體治療也存在脫靶（Offtarget），原因是靶分子也在其他組織存在，如Her2/neu也出現(xiàn)在心臟細(xì)胞上。另一個(gè)治療免疫性疾病的抗體藥物候選者是抗CD40（CD154）也在臨床研究時(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的副作用【24】。2006年3月由德國TeGenero公司研制的抗CD28抗體TGN1412（治療自身免疫性疾?。┰谟鳱orthwick Park醫(yī)院進(jìn)行臨床I期研究，6個(gè)健康志愿者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，發(fā)生昏迷，均使用了生命支持系統(tǒng)和大劑量激素。嚴(yán)重副作用的出現(xiàn)可能是因?yàn)槊庖弑O(jiān)視功能的喪失導(dǎo)致潛伏病毒致病。2004年美國批準(zhǔn)Tysab治療多硬化癥（MS），至2005年共治療5000個(gè)病人，出現(xiàn)5例多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）,2例亡。由于人們對(duì)很多存在于靶細(xì)胞和組織上的靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而出現(xiàn)臨床應(yīng)用的很多不確定性，由此產(chǎn)生安全問題。三、問題與挑戰(zhàn)抗體藥物經(jīng)歷了20年風(fēng)雨飄搖的發(fā)展歷程，目前已取得了巨大成功，但仍存著許多難以克服的問題。較快的血槳清除率有助于提高藥物腫瘤/血液比率，如Fv雙體能夠在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值20：1，增大藥效的同時(shí)降低了毒性【19，20】，也是抗體藥物的一種技術(shù)發(fā)展方向。完整的抗體并不是最有利的形式，較長的循環(huán)半衰期（數(shù)甚至幾周）可能對(duì)正常組織有損害。對(duì)抗體藥物結(jié)合物研發(fā)的挑戰(zhàn)包括體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)、抗體結(jié)合特性和連接子（linker）穩(wěn)定性的優(yōu)化。目前已有一個(gè)IL2與單抗結(jié)合的藥物進(jìn)入臨床研究。目前，還沒有任何一個(gè)免疫毒素與抗體結(jié)合的藥物上市，但進(jìn)入I和II期臨床至少有5個(gè)。目前，在美國上市的抗體結(jié)合物僅有1個(gè)Mylotarg，為人源化抗CD33抗體與細(xì)胞毒性藥物 ozogamicin結(jié)合，適應(yīng)癥是老年AML患者【18】，另有9個(gè)進(jìn)入臨床研究。抗體還可以與特定的細(xì)胞毒性物質(zhì)結(jié)合，將其靶向運(yùn)送至腫瘤組織?？贵w結(jié)合物是另一個(gè)研發(fā)趨勢(shì)，旨在增強(qiáng)抗腫瘤功能的同時(shí)減低抗體藥物劑量。2006年的第一季度，美國Amgen公司完成了用轉(zhuǎn)基因鼠Xeno技術(shù)生產(chǎn)的第一個(gè)全人抗體藥物 Kepivance（用于治療血液病患者進(jìn)行骨髓移植出現(xiàn)的口腔潰瘍）的臨床研究【15，16】。需要指出的是，由于涉及體外親和力成熟篩選，由此得到的抗體仍可能具有一定的免疫原性。目前，噬菌體展示及由此衍生的核糖體展示和酵母展示已成為體外抗體工程的主流技術(shù)平臺(tái)【14】。目前尚處于臨床III期還有 7個(gè)，所以，現(xiàn)在以及未來幾年，人源化抗體藥物將占有主體地位（圖3）。人源化抗體僅保留了鼠源的抗原互補(bǔ)決定區(qū)（CDRs），其余全部為人序列，抗原性大為降低。 1984年出現(xiàn)嵌合重組抗體技術(shù)，1994年美國批準(zhǔn)第一個(gè)嵌合抗體藥物上市，至今總數(shù)已達(dá)6個(gè)（含在我國上市的1個(gè)）。1980－1987年進(jìn)入臨床研究的鼠源抗體藥物占同期總數(shù)的89％，基本沒有成功；1987－90年代中期，進(jìn)入臨床研究的鼠源抗體藥物顯著減少，至2003年再?zèng)]有新的鼠源抗體藥物進(jìn)入臨床研究，截止至2005年9月在III期臨床研究的鼠源序列抗體藥物僅有1個(gè)【2】。主要問題之一是鼠源性帶來的臨床安全和療效問題。第一個(gè)抗體藥物的上市使人們對(duì)單克隆抗體的“導(dǎo)彈”效應(yīng)寄予了很高的期望。如能成功上市，必將對(duì)小分子藥物產(chǎn)生重大挑戰(zhàn)【13】。另外一個(gè)值得特別關(guān)注的抗體藥物是TNX355。進(jìn)入2000年后，抗感染抗體藥物的重視程度顯然提高，僅在過去5年中又有22個(gè)抗感染抗體藥物進(jìn)入臨床研究，其中1
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