【正文】 性試驗資料應說明各項檢測項目的試驗方法。各次試驗數(shù)據(jù)及原標準規(guī)定值均應列表寫明，實驗報告應寫明實驗者或負責人的姓名、單位，并附上有關(guān)的文獻資料。 六、臨床研究用樣品及檢驗報告書 臨床研究用樣品及其檢驗報告書，申報內(nèi)容分兩部： 1．樣品 為臨床研究用的樣品，需提供三批，每批數(shù)量為全檢所需要量的三倍，以供審查復驗用。 2．檢驗報告書 為上述報臨床研究用的樣品，根據(jù)資料14臨床研究用藥品質(zhì)量標準草案檢驗結(jié)果的報告（包括衛(wèi)生標準檢驗）。必須由研制單位或生產(chǎn)單位自檢，如果某些項目因條件所限暫不能自檢的，可委托有關(guān)單位代檢，但不能用當?shù)匦l(wèi)生行政部門初審復驗的報告書代替。需檢驗樣品三批（不能以制訂標準用的樣品代替），檢驗報告書應蓋有印章（印章不能復印），標有品名、規(guī)格、包裝、生產(chǎn)批號（或生產(chǎn)日期），檢驗數(shù)量，檢驗日期，報告日期，檢驗結(jié)果應按質(zhì)量標準規(guī)定的項目逐項寫明，有數(shù)據(jù)的應列出具體數(shù)據(jù)，不能只寫合格，必要時可附原始記錄。七、生產(chǎn)用藥品原料（藥材）、成品的質(zhì)量標準、起草說明和對照品及有關(guān)資料。 是指成品經(jīng)臨床研究后申報生產(chǎn)用的質(zhì)量標準，一般均較臨床用標準更加完善，以保證上市產(chǎn)品質(zhì)量的一致性與穩(wěn)定性，從而保證藥品的安全和有效。（一）原料（藥材）和成品的質(zhì)量標準其技術(shù)要求同資料13臨床研究用藥品的原料（藥材）和成品的質(zhì)量標準草案。（二）起草說明按《補充規(guī)定》附件七、有關(guān)中藥制劑質(zhì)量標準起草說明的要求提供全部實驗資料。生產(chǎn)用質(zhì)量標準是在臨床研究用質(zhì)量標準制定基礎(chǔ)上不斷完善而成的，其起草說明的記述應包括以下內(nèi)容。 1．生產(chǎn)用質(zhì)量標準中各項目建立相應的說明2．曾經(jīng)進行過的實驗而未被收載于正文的內(nèi)容，包括臨床研究用質(zhì)量標準中未被收載的內(nèi)容。3．經(jīng)省和部藥審辦審評后提出意見和建議而修改的情況說明。4．申報生產(chǎn)提供至少10批樣品的測定數(shù)據(jù)（可含在臨床質(zhì)量標準起草時所用的樣品測定數(shù)據(jù)）。（三）對照品及有關(guān)資料新藥質(zhì)量標準對照品及有關(guān)資料按《補充規(guī)定》附件九技術(shù)要求提供。對測定方法中采用的對照品，如屬國家標準收載者，則可嚴格按使用說明書規(guī)定的用途使用，如為非國家標準收載品種，應按《補充規(guī)定》附件九的要求提供檢定資料；如品種屬國家標準收載者，但系用于定性的，而新藥用于定量者，則應按《補充規(guī)定》附件九中純度與含量要求提供檢定資料。申報臨床時并附少量樣品為初審單位復核質(zhì)量標準試驗用。申報生產(chǎn)時應提供一定量的對照品，不僅用于初審單位對質(zhì)量標準復核試驗用，還應保證對對照品的確證與質(zhì)量按《補充規(guī)定》附件九要求進行復核試驗時應用。對對照品的管理程序參見《補充規(guī)定》三、質(zhì)量標準項下6條文。新藥質(zhì)量標準對照品及有關(guān)資料（資料17）按《補充規(guī)定》附件九的技術(shù)要求提供。醫(yī)藥用標準物質(zhì)是根據(jù)應用對象和采用的測定方法不同而分為化學標準物質(zhì)和生物標準物質(zhì)，由于使用要求不同，兩種標準物質(zhì)均分為國際、國家及工作三級標準。各級生物標準又由使用目的不同分為標準品、對照品及對照試劑三類，化學的則均稱化學對照品，應用于中藥鑒別的特殊要求并沒有對照藥材。新藥用對照品均屬國家級?；瘜W對照品根據(jù)不同的用途可分為：1．鑒別用；2．純度或雜質(zhì)檢查用；3．含量測定用；4．校正儀器用。對照藥材只用于鑒別一種用途。對照品及對照藥材的質(zhì)量要求：1．化學對照品中藥化學對照品除個別為合成者外，絕大部分由天然產(chǎn)物中提取、分離、精制而得，這與用于合成藥物研究化學對照品不同。（1）來源：首先注明對照品的來源，天然產(chǎn)物提取對照品的原料主要基源。（2）確證：天然產(chǎn)物中成分復雜，常有同系物或異構(gòu)體存在，因之要對其化學結(jié)構(gòu)加以確證，如測定熔點、紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜……等至少三個數(shù)據(jù)，并與已知文獻核對，如無文獻依據(jù)，則可按未知物對待，分析各種光譜圖及有關(guān)參數(shù)，應與所需求的化學物質(zhì)吻合。（3）純度與含量：純度檢查指對照品以外的雜質(zhì)多少，而含量指對照品本身的含有數(shù)量，雜質(zhì)高，純度低，而含量相應也低，二者有相關(guān)性，但含意不同。作為對照品的純度與含量要求均比較嚴格，但由于個別品種在天然藥物中含量低，提取分離特別是精制難度大，影響提供數(shù)量或成本高、根據(jù)不同的用途，如鑒別用、雜質(zhì)檢查用、含量測定用，其純度與含量要求可暫允許以適應于既定的目的為原則。①鑒別用首先根據(jù)所制定的質(zhì)量標準中使用的鑒別方法檢查其純度，如用為薄層鑒別，相應的對照品也選用薄層色譜法來考察純度，90版藥典收載的水楊酸甲酯、冰片、樟腦等為傷濕止痛膏氣相色譜鑒別用，則用氣相方法考察。雜質(zhì)的出現(xiàn)與樣品量密切相關(guān)，有些文獻記述所用對照品系色譜純或呈一斑點，并未提及樣品量，可信性差，薄層鑒別用對照品至少應按標準中采用方法數(shù)倍量點樣，要求檢不出雜質(zhì)點，并按20－100μg梯度點樣得出色譜，便于了解純度情況并存檔備查。除上述外要求用二個以上組分（含二個）差異較大的溶劑系統(tǒng)或不同層析條件，對檢樣進行分析，以監(jiān)測雜質(zhì)情況。同時盡可能用色譜法做歸一化法測定，采用薄層掃描法時點樣100μg，高效液相或氣相色譜法進樣10－20μg，視與雜質(zhì)分離度而定，后二者從對照品出峰時間計，觀察時間再延長1－2倍量計。應附相應圖譜。 ②雜質(zhì)檢查用中國藥典1990版一部收載制川烏需檢酯型生物堿，以烏頭堿汁；同版二部收載鹽酸小檗堿中檢巴馬汀及藥根堿等，雜質(zhì)檢查用對照品純度要求除做薄層檢查外還必須做色譜歸一化法測定，并盡可能做含量測定。雜質(zhì)檢查用對照品的純度越低，測得結(jié)果偏高。即不得超過5％，即不超過2％。（如上例，藥根堿純度如為80％，鹽酸小檗堿點樣6μg，（80%）班點深，即不得過4%），含量限度參見含量測定用對照品項下，要求基本相同。③含量測定用A、由于中藥化學對照品多由有機溶劑中提取或精制，故一般水分很低，而按常規(guī)水分測定法需樣量較大，因此目前沒有規(guī)定水分含量，只是在標定時對熔點較高性較穩(wěn)定者可置105℃干燥；對不穩(wěn)定品則可置硅膠或五氧化二磷真空干燥器中干燥后應用。嚴格說對照品應規(guī)定干燥失重限度，對殘留有機溶劑也應有所規(guī)定。B、對照品的含量及雜質(zhì)量的測定方法，過去標化對照品時要求采用不需要對照品的經(jīng)典方法如容量法、重量法等，也有用紫外E值測定的，由于近代科學發(fā)展，尤其是光譜色譜技術(shù)的廣泛應用，而上述容量、重量法只能得到如總生物堿、總黃酮等大類總成分含量，而現(xiàn)在可用高效液相法、薄層掃描法等專屬靈敏的方法，一般能得到相對準確的結(jié)果，但也應該指出這只能對與對照品具相同性質(zhì)即如對顯色劑或測定波長等具相應響應值的同系物雜質(zhì)分離后得到的含量，如雜質(zhì)為對該顯色劑不顯色或?qū)y定波長無響應的，以及對照品中含有的水分及無機物影響等則不能檢出。也可用相溶度分析和差示掃描熱量法等，均為根據(jù)熱力學性質(zhì)而設(shè)計的方法。相溶度分析法可檢出包括異構(gòu)體的雜質(zhì)量，差示掃描熱量法是測定物質(zhì)熔融熱，因雜質(zhì)存在可發(fā)生變化，從而測得對照品的純度，但不能用于熔融時分解的物質(zhì)。其它如紫外、紅外、核磁共振、原子吸收等光譜方法、旋光法、電泳法、極譜法，也可根據(jù)試樣情況而選定，也不完全排除采用容量法或重量法等。關(guān)于光譜或色譜法本身要求有對照標準，可采用國際化學對照品對比，如無權(quán)威性對照品則需小量精制純度較高的物質(zhì)作對照品應用，稱為原始對照品。在新藥研制中，有些含量測定方法采用了藥典收載的鑒別用對照品，應該按含量測定用對照品要求作純度與含量考察，如符合要求可以采用，如純度差應經(jīng)精制后選用，如在檢驗方法研究中只要雜質(zhì)峰不干擾測定可以暫用，但如制定標準限度，必須確切了解對照品的純度與含量。 C、限度要求合成品原則上要求99％以上，自天然藥物中提取的對照品含量，要求在98％以上，個別的可在97％以上。如在90～97％者可以暫時乘以因數(shù)折算使用，但在申報生產(chǎn)用質(zhì)量標準或最遲必須在標準試行期滿前使對照品達到含量測定用要求，方可轉(zhuǎn)為部頒標準用對照品。含量低于90％者，一般不可作為定量對照品應用。雜質(zhì)檢查用對照品含量限度要求基本與含量測定用對照品相同。④校正儀器用如熔點對照品，即校正溫度計用。純度與含量要求與含量測定用對照品相同。（4）穩(wěn)定性考察：對對照品的質(zhì)量鑒別，應建立復核考察制度，對考核穩(wěn)定性的檢測方法，要根據(jù)物質(zhì)的性質(zhì)或情況選用。2．對照藥材對照藥材的應用國內(nèi)外均有，如85版中國藥典一部即收載16種，90版則增收為39種對照藥材，應用于中藥材及中成藥薄層鑒別用。（1）對照藥材的作用①用對照藥材可以提供更多的信息，如與化學對照品同時應用于鑒別中藥材或中成藥，可以區(qū)別藥材不同的植物品種，如細辛、甘草，也可以鑒別中成藥中不同藥味如在大補陰丸原料中有黃柏，而香連丸中原料為黃連，由于黃連、黃柏有不同的色譜可茲鑒別，如只以小檗堿作對照，則二者難于區(qū)分。②可以彌補暫時無某些化學對照品的不足，如通宣理肺丸中鑒別紫蘇，因無紫蘇醛對照品，則以紫蘇藥材作對照。③藥材所含化學成分不穩(wěn)定，特別是提純后更不穩(wěn)定。如血竭中血竭素，檀香中檀香醇即是，因此以血竭藥材及檀香油作對照品。 （2）對照藥材的質(zhì)量要求①必須經(jīng)過準確鑒定其拉丁學名，一般不可采購商品藥材為對照品，對于多來源的藥材對照品，應分別進行對比試驗，如層析色譜不同，應結(jié)合檢驗方法規(guī)定的特征要求，分別選擇應用。如大黃同屬植物多達40種，我國有十余種，藥典收載者為優(yōu)質(zhì)品種，90版藥典一部收載大黃對照品均由青海、西藏等產(chǎn)地取得（如掌葉大黃、唐古特大黃等）對口藥材作為對照品，否則某些大黃品種不含欲鑒別的化學成分，將引起混亂。③應選定優(yōu)質(zhì)藥材。作為薄層鑒別，實際也包含半定量的作用，因為要嚴格遵循方法中取用量（包括對照品及被檢定的樣品），在規(guī)定的點樣量范圍內(nèi)即應呈現(xiàn)明顯的斑點。在標化對照品時，曾遇到老梗的益母草檢不出水蘇減，老梗無葉的薄荷檢不出薄荷酸，檳榔中生物堿含量不符合藥典規(guī)定，作為對照品的藥材質(zhì)量，一般均應高于藥典規(guī)定藥材的質(zhì)量。③均勻性 藥材個體間存在差異，采收期不同，藥用部位不同（如全草包括莖、花、葉、果實、種子、帶根或不帶根）所含成分及量不同，必須粉碎過篩，取得均勻的粉末應用。④穩(wěn)定性 由于藥材最吸潮、蟲蛀所以必須采取相應措施，并以嚴密的包裝，以保證使用期內(nèi)藥材對照品的質(zhì)量。⑤對照藥材一般均采用生品，即原藥材，特殊需炮制品者應說明理由。八、藥品的穩(wěn)定性試驗資料和該藥品使用期限的有關(guān)研究資料及文獻資料 在申請生產(chǎn)時需報穩(wěn)定性試驗資料及文獻資料。應參照附件八質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求進行。 藥品在上市用包裝條件下，根據(jù)生產(chǎn)用質(zhì)量標準所列項目和方法并結(jié)合什《補充規(guī)定》附件八附表的要求進行考察。同時應注意觀察直接與藥品接觸的包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響。 于常溫下進行考察，一般可在初步穩(wěn)定性考察后繼續(xù)考察，即在初步穩(wěn)定性考察三個月后，放置三個月再考察一次，然后每半年一次，按《補充規(guī)定》附件八所列各類藥品的考核時間進行。 樣品考察批數(shù)與報送的穩(wěn)定性試驗報告要求均與初步穩(wěn)定性試驗要求相同。 藥品的穩(wěn)定性試驗在到達規(guī)定的考核時間后還可在正常室溫下繼續(xù)考核，每半年一次，不超過5年，為該藥品在審定正式使用期限提出依據(jù)。 九、生產(chǎn)用樣品及檢驗報告書 本資料為申報生產(chǎn)的樣品及其檢驗報告書。申報內(nèi)容也分兩部分： 1．樣品 必須為連續(xù)生產(chǎn)的中試樣品，至少三批，每批數(shù)量為全檢所需要量的三倍。以供審查復驗用。 2．檢驗報告書 為上述報生產(chǎn)的樣品至少三批，根據(jù)資料1生產(chǎn)用藥品的質(zhì)量標準草案進行檢驗結(jié)果的報告（包括衛(wèi)生標準檢驗），其要求同資料15。十、藥品包裝材料的性能、規(guī)格及標簽的設(shè)計樣稿和說明 藥品包裝材料的性能、規(guī)格及標簽的設(shè)計樣稿和說明、產(chǎn)品使用說明書樣稿： 藥品應先在無包裝狀態(tài)下考察其對光、熱、濕度、暴露于空氣中的影響，根據(jù)考察結(jié)果，決定采用適宜于該藥品的包裝，如采用的包裝材料為非習用的新材料，則應進行對該材料的性能試驗，并注意考察其接觸藥品后對藥品穩(wěn)定性的影響。 藥品的包裝標簽上必須附有品名、規(guī)格、主要組分（成分）、用法與用量、貯藏、功能與主治、批準文號、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)廠名等。 藥品的使用說明書樣稿應有藥品名稱、規(guī)格、主要組分（成分）、中醫(yī)藥理論或基礎(chǔ)實驗的闡述、功能與主治、用法與用量、不良反應、禁忌、注意、貯藏、使用期限、生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品批號、批準文號等內(nèi)容。其基礎(chǔ)實驗闡述的內(nèi)容、功能與主治的范圍均應與研究結(jié)果一致。特殊藥品和外用藥品的標志按照藥品管理法實施細則必須在包裝及使用說明上明顯表示。 25 / 2