【正文】 性試驗(yàn)資料應(yīng)說(shuō)明各項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目的試驗(yàn)方法。各次試驗(yàn)數(shù)據(jù)及原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值均應(yīng)列表寫明，實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)寫明實(shí)驗(yàn)者或負(fù)責(zé)人的姓名、單位，并附上有關(guān)的文獻(xiàn)資料。 六、臨床研究用樣品及檢驗(yàn)報(bào)告書 臨床研究用樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告書，申報(bào)內(nèi)容分兩部： 1．樣品 為臨床研究用的樣品，需提供三批，每批數(shù)量為全檢所需要量的三倍，以供審查復(fù)驗(yàn)用。 2．檢驗(yàn)報(bào)告書 為上述報(bào)臨床研究用的樣品，根據(jù)資料14臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告（包括衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)）。必須由研制單位或生產(chǎn)單位自檢，如果某些項(xiàng)目因條件所限暫不能自檢的，可委托有關(guān)單位代檢，但不能用當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門初審復(fù)驗(yàn)的報(bào)告書代替。需檢驗(yàn)樣品三批（不能以制訂標(biāo)準(zhǔn)用的樣品代替），檢驗(yàn)報(bào)告書應(yīng)蓋有印章（印章不能復(fù)?。?，標(biāo)有品名、規(guī)格、包裝、生產(chǎn)批號(hào)（或生產(chǎn)日期），檢驗(yàn)數(shù)量，檢驗(yàn)日期，報(bào)告日期，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目逐項(xiàng)寫明，有數(shù)據(jù)的應(yīng)列出具體數(shù)據(jù)，不能只寫合格，必要時(shí)可附原始記錄。七、生產(chǎn)用藥品原料（藥材）、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、起草說(shuō)明和對(duì)照品及有關(guān)資料。 是指成品經(jīng)臨床研究后申報(bào)生產(chǎn)用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一般均較臨床用標(biāo)準(zhǔn)更加完善，以保證上市產(chǎn)品質(zhì)量的一致性與穩(wěn)定性，從而保證藥品的安全和有效。（一）原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其技術(shù)要求同資料13臨床研究用藥品的原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。（二）起草說(shuō)明按《補(bǔ)充規(guī)定》附件七、有關(guān)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明的要求提供全部實(shí)驗(yàn)資料。生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是在臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定基礎(chǔ)上不斷完善而成的，其起草說(shuō)明的記述應(yīng)包括以下內(nèi)容。 1．生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目建立相應(yīng)的說(shuō)明2．曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)的實(shí)驗(yàn)而未被收載于正文的內(nèi)容，包括臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未被收載的內(nèi)容。3．經(jīng)省和部藥審辦審評(píng)后提出意見(jiàn)和建議而修改的情況說(shuō)明。4．申報(bào)生產(chǎn)提供至少10批樣品的測(cè)定數(shù)據(jù)（可含在臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草時(shí)所用的樣品測(cè)定數(shù)據(jù)）。（三）對(duì)照品及有關(guān)資料新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品及有關(guān)資料按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九技術(shù)要求提供。對(duì)測(cè)定方法中采用的對(duì)照品，如屬國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載者，則可嚴(yán)格按使用說(shuō)明書規(guī)定的用途使用，如為非國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載品種，應(yīng)按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九的要求提供檢定資料；如品種屬國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載者，但系用于定性的，而新藥用于定量者，則應(yīng)按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九中純度與含量要求提供檢定資料。申報(bào)臨床時(shí)并附少量樣品為初審單位復(fù)核質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)用。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)提供一定量的對(duì)照品，不僅用于初審單位對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核試驗(yàn)用，還應(yīng)保證對(duì)對(duì)照品的確證與質(zhì)量按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九要求進(jìn)行復(fù)核試驗(yàn)時(shí)應(yīng)用。對(duì)對(duì)照品的管理程序參見(jiàn)《補(bǔ)充規(guī)定》三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下6條文。新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品及有關(guān)資料（資料17）按《補(bǔ)充規(guī)定》附件九的技術(shù)要求提供。醫(yī)藥用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是根據(jù)應(yīng)用對(duì)象和采用的測(cè)定方法不同而分為化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，由于使用要求不同，兩種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均分為國(guó)際、國(guó)家及工作三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。各級(jí)生物標(biāo)準(zhǔn)又由使用目的不同分為標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品及對(duì)照試劑三類，化學(xué)的則均稱化學(xué)對(duì)照品，應(yīng)用于中藥鑒別的特殊要求并沒(méi)有對(duì)照藥材。新藥用對(duì)照品均屬國(guó)家級(jí)?；瘜W(xué)對(duì)照品根據(jù)不同的用途可分為：1．鑒別用；2．純度或雜質(zhì)檢查用；3．含量測(cè)定用；4．校正儀器用。對(duì)照藥材只用于鑒別一種用途。對(duì)照品及對(duì)照藥材的質(zhì)量要求：1．化學(xué)對(duì)照品中藥化學(xué)對(duì)照品除個(gè)別為合成者外，絕大部分由天然產(chǎn)物中提取、分離、精制而得，這與用于合成藥物研究化學(xué)對(duì)照品不同。（1）來(lái)源：首先注明對(duì)照品的來(lái)源，天然產(chǎn)物提取對(duì)照品的原料主要基源。（2）確證：天然產(chǎn)物中成分復(fù)雜，常有同系物或異構(gòu)體存在，因之要對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)加以確證，如測(cè)定熔點(diǎn)、紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜……等至少三個(gè)數(shù)據(jù)，并與已知文獻(xiàn)核對(duì)，如無(wú)文獻(xiàn)依據(jù)，則可按未知物對(duì)待，分析各種光譜圖及有關(guān)參數(shù)，應(yīng)與所需求的化學(xué)物質(zhì)吻合。（3）純度與含量：純度檢查指對(duì)照品以外的雜質(zhì)多少，而含量指對(duì)照品本身的含有數(shù)量，雜質(zhì)高，純度低，而含量相應(yīng)也低，二者有相關(guān)性，但含意不同。作為對(duì)照品的純度與含量要求均比較嚴(yán)格，但由于個(gè)別品種在天然藥物中含量低，提取分離特別是精制難度大，影響提供數(shù)量或成本高、根據(jù)不同的用途，如鑒別用、雜質(zhì)檢查用、含量測(cè)定用，其純度與含量要求可暫允許以適應(yīng)于既定的目的為原則。①鑒別用首先根據(jù)所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中使用的鑒別方法檢查其純度，如用為薄層鑒別，相應(yīng)的對(duì)照品也選用薄層色譜法來(lái)考察純度，90版藥典收載的水楊酸甲酯、冰片、樟腦等為傷濕止痛膏氣相色譜鑒別用，則用氣相方法考察。雜質(zhì)的出現(xiàn)與樣品量密切相關(guān)，有些文獻(xiàn)記述所用對(duì)照品系色譜純或呈一斑點(diǎn)，并未提及樣品量，可信性差，薄層鑒別用對(duì)照品至少應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)中采用方法數(shù)倍量點(diǎn)樣，要求檢不出雜質(zhì)點(diǎn)，并按20－100μg梯度點(diǎn)樣得出色譜，便于了解純度情況并存檔備查。除上述外要求用二個(gè)以上組分（含二個(gè)）差異較大的溶劑系統(tǒng)或不同層析條件，對(duì)檢樣進(jìn)行分析，以監(jiān)測(cè)雜質(zhì)情況。同時(shí)盡可能用色譜法做歸一化法測(cè)定，采用薄層掃描法時(shí)點(diǎn)樣100μg，高效液相或氣相色譜法進(jìn)樣10－20μg，視與雜質(zhì)分離度而定，后二者從對(duì)照品出峰時(shí)間計(jì)，觀察時(shí)間再延長(zhǎng)1－2倍量計(jì)。應(yīng)附相應(yīng)圖譜。 ②雜質(zhì)檢查用中國(guó)藥典1990版一部收載制川烏需檢酯型生物堿，以烏頭堿汁；同版二部收載鹽酸小檗堿中檢巴馬汀及藥根堿等，雜質(zhì)檢查用對(duì)照品純度要求除做薄層檢查外還必須做色譜歸一化法測(cè)定，并盡可能做含量測(cè)定。雜質(zhì)檢查用對(duì)照品的純度越低，測(cè)得結(jié)果偏高。即不得超過(guò)5％，即不超過(guò)2％。（如上例，藥根堿純度如為80％，鹽酸小檗堿點(diǎn)樣6μg，（80%）班點(diǎn)深，即不得過(guò)4%），含量限度參見(jiàn)含量測(cè)定用對(duì)照品項(xiàng)下，要求基本相同。③含量測(cè)定用A、由于中藥化學(xué)對(duì)照品多由有機(jī)溶劑中提取或精制，故一般水分很低，而按常規(guī)水分測(cè)定法需樣量較大，因此目前沒(méi)有規(guī)定水分含量，只是在標(biāo)定時(shí)對(duì)熔點(diǎn)較高性較穩(wěn)定者可置105℃干燥；對(duì)不穩(wěn)定品則可置硅膠或五氧化二磷真空干燥器中干燥后應(yīng)用。嚴(yán)格說(shuō)對(duì)照品應(yīng)規(guī)定干燥失重限度，對(duì)殘留有機(jī)溶劑也應(yīng)有所規(guī)定。B、對(duì)照品的含量及雜質(zhì)量的測(cè)定方法，過(guò)去標(biāo)化對(duì)照品時(shí)要求采用不需要對(duì)照品的經(jīng)典方法如容量法、重量法等，也有用紫外E值測(cè)定的，由于近代科學(xué)發(fā)展，尤其是光譜色譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用，而上述容量、重量法只能得到如總生物堿、總黃酮等大類總成分含量，而現(xiàn)在可用高效液相法、薄層掃描法等專屬靈敏的方法，一般能得到相對(duì)準(zhǔn)確的結(jié)果，但也應(yīng)該指出這只能對(duì)與對(duì)照品具相同性質(zhì)即如對(duì)顯色劑或測(cè)定波長(zhǎng)等具相應(yīng)響應(yīng)值的同系物雜質(zhì)分離后得到的含量，如雜質(zhì)為對(duì)該顯色劑不顯色或?qū)y(cè)定波長(zhǎng)無(wú)響應(yīng)的，以及對(duì)照品中含有的水分及無(wú)機(jī)物影響等則不能檢出。也可用相溶度分析和差示掃描熱量法等，均為根據(jù)熱力學(xué)性質(zhì)而設(shè)計(jì)的方法。相溶度分析法可檢出包括異構(gòu)體的雜質(zhì)量，差示掃描熱量法是測(cè)定物質(zhì)熔融熱，因雜質(zhì)存在可發(fā)生變化，從而測(cè)得對(duì)照品的純度，但不能用于熔融時(shí)分解的物質(zhì)。其它如紫外、紅外、核磁共振、原子吸收等光譜方法、旋光法、電泳法、極譜法，也可根據(jù)試樣情況而選定，也不完全排除采用容量法或重量法等。關(guān)于光譜或色譜法本身要求有對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)，可采用國(guó)際化學(xué)對(duì)照品對(duì)比，如無(wú)權(quán)威性對(duì)照品則需小量精制純度較高的物質(zhì)作對(duì)照品應(yīng)用，稱為原始對(duì)照品。在新藥研制中，有些含量測(cè)定方法采用了藥典收載的鑒別用對(duì)照品，應(yīng)該按含量測(cè)定用對(duì)照品要求作純度與含量考察，如符合要求可以采用，如純度差應(yīng)經(jīng)精制后選用，如在檢驗(yàn)方法研究中只要雜質(zhì)峰不干擾測(cè)定可以暫用，但如制定標(biāo)準(zhǔn)限度，必須確切了解對(duì)照品的純度與含量。 C、限度要求合成品原則上要求99％以上，自天然藥物中提取的對(duì)照品含量，要求在98％以上，個(gè)別的可在97％以上。如在90～97％者可以暫時(shí)乘以因數(shù)折算使用，但在申報(bào)生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或最遲必須在標(biāo)準(zhǔn)試行期滿前使對(duì)照品達(dá)到含量測(cè)定用要求，方可轉(zhuǎn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)用對(duì)照品。含量低于90％者，一般不可作為定量對(duì)照品應(yīng)用。雜質(zhì)檢查用對(duì)照品含量限度要求基本與含量測(cè)定用對(duì)照品相同。④校正儀器用如熔點(diǎn)對(duì)照品，即校正溫度計(jì)用。純度與含量要求與含量測(cè)定用對(duì)照品相同。（4）穩(wěn)定性考察：對(duì)對(duì)照品的質(zhì)量鑒別，應(yīng)建立復(fù)核考察制度，對(duì)考核穩(wěn)定性的檢測(cè)方法，要根據(jù)物質(zhì)的性質(zhì)或情況選用。2．對(duì)照藥材對(duì)照藥材的應(yīng)用國(guó)內(nèi)外均有，如85版中國(guó)藥典一部即收載16種，90版則增收為39種對(duì)照藥材，應(yīng)用于中藥材及中成藥薄層鑒別用。（1）對(duì)照藥材的作用①用對(duì)照藥材可以提供更多的信息，如與化學(xué)對(duì)照品同時(shí)應(yīng)用于鑒別中藥材或中成藥，可以區(qū)別藥材不同的植物品種，如細(xì)辛、甘草，也可以鑒別中成藥中不同藥味如在大補(bǔ)陰丸原料中有黃柏，而香連丸中原料為黃連，由于黃連、黃柏有不同的色譜可茲鑒別，如只以小檗堿作對(duì)照，則二者難于區(qū)分。②可以彌補(bǔ)暫時(shí)無(wú)某些化學(xué)對(duì)照品的不足，如通宣理肺丸中鑒別紫蘇，因無(wú)紫蘇醛對(duì)照品，則以紫蘇藥材作對(duì)照。③藥材所含化學(xué)成分不穩(wěn)定，特別是提純后更不穩(wěn)定。如血竭中血竭素，檀香中檀香醇即是，因此以血竭藥材及檀香油作對(duì)照品。 （2）對(duì)照藥材的質(zhì)量要求①必須經(jīng)過(guò)準(zhǔn)確鑒定其拉丁學(xué)名，一般不可采購(gòu)商品藥材為對(duì)照品，對(duì)于多來(lái)源的藥材對(duì)照品，應(yīng)分別進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)，如層析色譜不同，應(yīng)結(jié)合檢驗(yàn)方法規(guī)定的特征要求，分別選擇應(yīng)用。如大黃同屬植物多達(dá)40種，我國(guó)有十余種，藥典收載者為優(yōu)質(zhì)品種，90版藥典一部收載大黃對(duì)照品均由青海、西藏等產(chǎn)地取得（如掌葉大黃、唐古特大黃等）對(duì)口藥材作為對(duì)照品，否則某些大黃品種不含欲鑒別的化學(xué)成分，將引起混亂。③應(yīng)選定優(yōu)質(zhì)藥材。作為薄層鑒別，實(shí)際也包含半定量的作用，因?yàn)橐獓?yán)格遵循方法中取用量（包括對(duì)照品及被檢定的樣品），在規(guī)定的點(diǎn)樣量范圍內(nèi)即應(yīng)呈現(xiàn)明顯的斑點(diǎn)。在標(biāo)化對(duì)照品時(shí)，曾遇到老梗的益母草檢不出水蘇減，老梗無(wú)葉的薄荷檢不出薄荷酸，檳榔中生物堿含量不符合藥典規(guī)定，作為對(duì)照品的藥材質(zhì)量，一般均應(yīng)高于藥典規(guī)定藥材的質(zhì)量。③均勻性 藥材個(gè)體間存在差異，采收期不同，藥用部位不同（如全草包括莖、花、葉、果實(shí)、種子、帶根或不帶根）所含成分及量不同，必須粉碎過(guò)篩，取得均勻的粉末應(yīng)用。④穩(wěn)定性 由于藥材最吸潮、蟲蛀所以必須采取相應(yīng)措施，并以嚴(yán)密的包裝，以保證使用期內(nèi)藥材對(duì)照品的質(zhì)量。⑤對(duì)照藥材一般均采用生品，即原藥材，特殊需炮制品者應(yīng)說(shuō)明理由。八、藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)資料和該藥品使用期限的有關(guān)研究資料及文獻(xiàn)資料 在申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)需報(bào)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。應(yīng)參照附件八質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求進(jìn)行。 藥品在上市用包裝條件下，根據(jù)生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所列項(xiàng)目和方法并結(jié)合什《補(bǔ)充規(guī)定》附件八附表的要求進(jìn)行考察。同時(shí)應(yīng)注意觀察直接與藥品接觸的包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。 于常溫下進(jìn)行考察，一般可在初步穩(wěn)定性考察后繼續(xù)考察，即在初步穩(wěn)定性考察三個(gè)月后，放置三個(gè)月再考察一次，然后每半年一次，按《補(bǔ)充規(guī)定》附件八所列各類藥品的考核時(shí)間進(jìn)行。 樣品考察批數(shù)與報(bào)送的穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告要求均與初步穩(wěn)定性試驗(yàn)要求相同。 藥品的穩(wěn)定性試驗(yàn)在到達(dá)規(guī)定的考核時(shí)間后還可在正常室溫下繼續(xù)考核，每半年一次，不超過(guò)5年，為該藥品在審定正式使用期限提出依據(jù)。 九、生產(chǎn)用樣品及檢驗(yàn)報(bào)告書 本資料為申報(bào)生產(chǎn)的樣品及其檢驗(yàn)報(bào)告書。申報(bào)內(nèi)容也分兩部分： 1．樣品 必須為連續(xù)生產(chǎn)的中試樣品，至少三批，每批數(shù)量為全檢所需要量的三倍。以供審查復(fù)驗(yàn)用。 2．檢驗(yàn)報(bào)告書 為上述報(bào)生產(chǎn)的樣品至少三批，根據(jù)資料1生產(chǎn)用藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行檢驗(yàn)結(jié)果的報(bào)告（包括衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)），其要求同資料15。十、藥品包裝材料的性能、規(guī)格及標(biāo)簽的設(shè)計(jì)樣稿和說(shuō)明 藥品包裝材料的性能、規(guī)格及標(biāo)簽的設(shè)計(jì)樣稿和說(shuō)明、產(chǎn)品使用說(shuō)明書樣稿： 藥品應(yīng)先在無(wú)包裝狀態(tài)下考察其對(duì)光、熱、濕度、暴露于空氣中的影響，根據(jù)考察結(jié)果，決定采用適宜于該藥品的包裝，如采用的包裝材料為非習(xí)用的新材料，則應(yīng)進(jìn)行對(duì)該材料的性能試驗(yàn)，并注意考察其接觸藥品后對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。 藥品的包裝標(biāo)簽上必須附有品名、規(guī)格、主要組分（成分）、用法與用量、貯藏、功能與主治、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)廠名等。 藥品的使用說(shuō)明書樣稿應(yīng)有藥品名稱、規(guī)格、主要組分（成分）、中醫(yī)藥理論或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的闡述、功能與主治、用法與用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意、貯藏、使用期限、生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品批號(hào)、批準(zhǔn)文號(hào)等內(nèi)容。其基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)闡述的內(nèi)容、功能與主治的范圍均應(yīng)與研究結(jié)果一致。特殊藥品和外用藥品的標(biāo)志按照藥品管理法實(shí)施細(xì)則必須在包裝及使用說(shuō)明上明顯表示。 25 / 2