【正文】 美國膜，制袋印廢，溫度高，時間短，預溫不太要求，膜軟，不易分膜，受溫濕度的適應范圍比較寬軟袋組合蓋用比較利和坡度小的針頭穿刺易將內蓋碎片切下掉人液體造成落宵，或陽塞針頭第六章 大輸液滅菌工藝及滅菌需關注的問題大輸液的滅菌是關乎藥品質量、保證用藥安全的重要工藝步驟之一。滅菌工藝研究中應根據(jù)藥物和制劑的具體情況，選擇適宜的滅菌方法，做到既殺死或除去微生物，達到滅菌目的，又保證藥物的治療作用和穩(wěn)定性。審評工作中注意到申報的部分注射劑品種其滅菌工藝存在問題，如滅菌方法選擇不當、采用的滅菌溫度偏低或滅菌時間偏短等，不能達到滅菌要求。 1 無菌保證水平和無菌檢查 滅菌制劑的無菌保證水平（SAL, sterility assurance level）是指滅菌后制劑中微生物的殘存概率。為保證用藥安全，注射劑等要求無菌的制劑中微生物的存活概率（SAL）不得高于10－6（即每一百萬注射劑終產(chǎn)品中存活微生物的不得多于1個）。滅菌制劑的無菌保證水平可通過驗證確定。 無菌檢查是滅菌制劑質量控制的一個重要指標。但無菌檢查是抽樣檢查，而微生物污染屬非均勻污染，由于抽樣的概率問題，無菌保證水平不符合要求往往難以用無菌檢查結果反映出來，除非是較嚴重污染的情況。因此，滅菌制劑的無菌保證不能依*終產(chǎn)品的無菌檢查結果，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的GMP管理和良好的無菌保證體系。 2 滅菌工藝的驗證 為保證滅菌效果，必須對滅菌方法的可*性進行驗證。對于熱壓滅菌，F(xiàn)0值（滅菌程序所賦予待滅菌物品在121℃下的等效滅菌時間）為反映滅菌可*性的參數(shù)。熱壓滅菌的F0一般不得低于8。 滅菌效果可采用生物指示劑進一步確認。生物指示劑系一類特殊的活微生物制品，可用于確認滅菌設備的性能、滅菌程序的驗證、生產(chǎn)過程滅菌效果的監(jiān)控等。用于滅菌驗證的生物指示劑一般是細菌的孢子。對生物指示劑的要求之一是其對滅菌工藝的耐受性應大于需滅菌產(chǎn)品中所有可能污染菌的耐受性。對于濕熱滅菌，最常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子；對于過濾除菌，最常用的生物指示劑為缺陷假單孢菌。 3 輸液劑滅菌需關注的問題 輸液劑（大容量注射劑）由于體積較大，熱不容易穿透，為保證滅菌效果，不適合采用流通蒸汽滅菌法；同樣，由于容量大也不適合應用過濾除菌法。輸液劑通常應采用熱壓滅菌法進行滅菌，同時熱壓滅菌的溫度和時間應達到無菌保證的要求。 由于該類輸液劑不能耐受常規(guī)熱壓滅菌，申請者采用流通蒸汽滅菌法進行滅菌，或者降低熱壓滅菌的溫度或縮短時間，并且誤認為終產(chǎn)品有無菌檢查，可保證產(chǎn)品的無菌要求。如前所述，由于流通蒸汽滅菌不能保證殺滅所有的細菌孢子，熱壓滅菌溫度及時間不符合要求不能保證滅菌效果，而無菌檢查為抽樣檢查，也不能確證制劑的無菌保證水平，因此，此類輸液劑采用的滅菌工藝不能滿足無菌保證的要求，若在臨床應用存在嚴重的安全性風險。對于熱不穩(wěn)定的藥物，建議制成注射劑時首先考慮選擇粉針劑，也可考慮小水針。需要注意如果制劑不能耐受熱壓滅菌，制成輸液劑一般是不適宜的。第七章 滅菌工藝驗證的必要性　　　我們看一下，%，抽樣20瓶時，通過無菌檢查的通過率：()20=%%抽樣1000瓶時，通過無菌檢查的通過率：()1000=%%抽樣3000瓶時，通過無菌檢查的通過率：() 3000=%%共識－－無菌檢查合格不能得出產(chǎn)品無菌的結論　　　滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的GMP管理和良好的無菌保證體系第八章 結論大輸液是一類當前廣泛應用于臨床每日不可或缺的藥劑。其主要作用是通過靜脈滴注,向人體補充體液和輸入能量,以搶救失水或失血和克服病人不能通過自然途徑攝取營養(yǎng),維持身體健康。根據(jù)國內不完全的統(tǒng)計,近期各藥廠的年生產(chǎn)量達7～8億瓶(500ml)之多(78年統(tǒng)計)此數(shù)字不包括各基層各自生產(chǎn)數(shù)目在內(一般每個醫(yī)院每周生產(chǎn)2000～4000瓶,每瓶500ml)。在戰(zhàn)場上,如果能及時對重傷員進行輸液,可以延長他們的生命,為搶救提供極大的有利條件。因此,它在戰(zhàn)備及搶救危重病人中都據(jù)有極重要作用。 非PVC多層共擠膜輸液袋從根本上克服了傳統(tǒng)的玻璃輸液容器的缺陷,具有PVC膜的一切優(yōu)點,但不含增塑劑,與輸液相容性好,無藥液滲漏。對熱穩(wěn)定,不影響透明度。對水蒸汽和氣體透過性極低,可保持輸液濃度穩(wěn)定,保證產(chǎn)品的儲存期。惰性好,不與任何藥物產(chǎn)生化學反應,并且對大部分的藥物吸收極低。柔韌性強,藥液在大氣壓下,可通過封閉的輸液管路輸液,消除空氣污染及氣泡造成栓塞的危險。機械強度高,可抗低溫,不易破裂,易于運輸、儲存。 非PVC多層共擠膜輸液袋為目前最新的輸液制劑包裝技術,現(xiàn)在只是研究和推廣階段,目前國內還沒有相關的輸液袋(包括已使用很多的PVC輸液袋及非PVC多層共擠膜輸液袋)的質量標準,本文所制定的質量標準可以供國家醫(yī)藥管理機構制定相關標準時參考。 綜上所述,隨著輸液容器材料的改良, 非PVC大輸液的生產(chǎn)工藝和設備有著一個匹配過程,但一個新材料的使用要有一個認識、適應和推廣過程。但就我國目前的國情,三種材料的輸液容器還將在較長時間里并存。大輸液的滅菌是關乎藥品質量、保證用藥安全的重要工藝步驟之一。滅菌工藝研究中應根據(jù)藥物和制劑的具體情況，選擇適宜的滅菌方法，做到既殺死或除去微生物，達到滅菌目的，又保證藥物的治療作用和穩(wěn)定性。滅菌工藝的驗證是無菌保證的必要條件滅菌工藝經(jīng)過驗證后，方可正式用于生產(chǎn)。國內現(xiàn)有非PVC膜軟袋大輸液生產(chǎn)線約一百多條，在使用過程中出現(xiàn)了這樣那樣的問題，影響了正常生產(chǎn)，要尋找問題的所在并及時解決問題。滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴格的GMP 管理和良好的無菌保證體系。附 錄滅菌工藝驗證中的幾個常用術語1. 無菌保證值SAL：　　中國藥典、美國藥典、歐洲藥典都將最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證水平規(guī)定為微生物污染概率不超過百萬分之一；采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其無菌保證水平為微生物污染概率不超過千分之一D值： 在一溫度下，殺滅90%微生物（或殘存率為10%）所需的滅菌時間。Z值： 降低一個lgD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。 F值： 在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當?shù)臅r間。F值以min為單位。注：參比溫度121℃時為F0,170 ℃時為FH。過度殺滅法 F0≥12 微生物殘存概率＜106殘存概率法 8≤ F0 ＜12 微生物殘存概率＜106 無菌生產(chǎn)工藝 無菌保證一般只能達到103水平參考文獻[1] 王仰賢. 淺論大輸液生產(chǎn)工藝設計中GMP的貫徹[J]. 電器工廠設計. 1999(03)[2] 崔良峰. 大輸液生產(chǎn)過程影響澄明度的因素及控制措施[20]. . [3] 林冠雄,廖榮壽. 齊多夫定注射液制劑處方及工藝的研究[18].[4]玉文惠. 大輸液的生產(chǎn)及有關問題[05]. . [5] 繆德驊. GMP與藥廠技術改造[24]. . [6] 孫為,李新生. 大輸液生產(chǎn)車間潔凈室與藥液過濾系統(tǒng)消毒效果調查報告[08]. . [7] 郭鴻運. 談推行“藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范”[10]. . [8] 周淼海. 如何按“GMP”要求進行中成藥生產(chǎn)車間的工藝設計[03]. . [9] 楊本明. 國內大輸液技術研究進展[1]. . [10]翟鐵偉,韓志偉. 無菌原料藥生產(chǎn)的無菌工藝驗證[12]. . [11] 李新生,湯關龍,孫為,廖成. 大輸液滅菌工藝與滅菌效果的考察[04]. .[12] 陳文烈. 大輸液生產(chǎn)和GMP[06]. . . 致謝 這篇畢業(yè)論文是在我的導師楊欣老師的親切關懷和悉心指導下完成的。她嚴肅的科學態(tài)度，嚴謹?shù)闹螌W精神，精益求精的工作作風，深深地感染和激勵著我。從課題的選擇到論文的最終完成，楊老師都始終給予我細心的指導和不懈的支持。兩年多來，楊老師不僅在學業(yè)上給我以精心指導，同時還在思想、生活上給我以無微不至的關懷，在此謹向楊老師致以誠摯的謝意和崇高的敬意。感謝輔導員周曉楠老師，雖然相處不久，卻從您身上學到了太多，必將終身受益。感謝所有教授過我課程的化校的老師們，是你們誨人不倦才有了現(xiàn)在的我。飲其流時思其源，成吾學時念吾。真心地感謝你們對我的教導，我從你們身上學會了如何為人做事，雖然我現(xiàn)在做得不好，但我會努力做好，不辜負你們對我的期望。　　在此，我還要感謝在一起愉快的度過三年大學生活的制劑1001班的同學們，正是由于你們的幫助和支持，我才能克服一個一個的困難和疑惑，直至本文的順利完成。和你們度過的日子將會是我一生中最珍貴的回憶。 　　在論文即將完成之際，我的心情無法平靜，從開始進入課題到論文的順利完成，有多少可敬的師長、同學、朋友給了我無言的幫助，在這里請接受我誠摯的謝意!最后我還要感謝培養(yǎng)我長大含辛茹苦的父母，謝謝你們!我要在這里對他們表示深深的謝意！ 最后感謝我的母?！颖被めt(yī)藥職業(yè)技術學院對我的培養(yǎng)！26