【正文】 目 錄第一章 緒論………………………………………………3第二章 非PVC軟袋大輸液的生產(chǎn)工藝及市場(chǎng)前景……4第一節(jié) 我國(guó)非PVC軟袋輸液的現(xiàn)狀……………………5第二節(jié) 非PVC軟袋大輸液的可行性……………………6第三節(jié) 非PVC軟袋大輸液生產(chǎn)的工藝…………………9第四節(jié) 非PVC軟袋大輸液的市場(chǎng)前景…………………10第三章 大輸液的滅菌方法第一節(jié) 常用的滅菌方法…………………………………11第二節(jié) 輸液的滅菌方法…………………………………12第四章 輸液水浴滅菌第一節(jié) 水浴滅菌原理……………………………………13第二節(jié) 水浴滅菌過(guò)程……………………………………13第三節(jié) 影響滅菌效果的因素……………………………14第五章 非PVC膜軟袋大輸液生產(chǎn)線正常生產(chǎn)中常見(jiàn)問(wèn)題和解決辦法………………………………………………16第六章 大輸液滅菌工藝及滅菌需關(guān)注的問(wèn)題…………21第七章 滅菌工藝驗(yàn)證的必要性…………………………22第八章 結(jié)論………………………………………………23參考文獻(xiàn)……………………………………………………24附錄…………………………………………………………25致謝…………………………………………………………26對(duì)非PVC軟袋大輸液生產(chǎn)與滅菌工藝的研究摘要 目前國(guó)內(nèi)軟袋包裝大部分仍是以玻璃瓶為主，只有少數(shù)大型制藥企業(yè)有能力生產(chǎn)非PVC 軟袋輸液，因此非PVC軟袋大輸液的生產(chǎn)技術(shù)將成為今后國(guó)家鼓勵(lì)發(fā)展和使用的高新技術(shù)產(chǎn)品之一。非PVC 軟袋技術(shù)在發(fā)達(dá)國(guó)家臨床應(yīng)用已十余年，而在我國(guó)則是剛剛起步。與傳統(tǒng)玻璃瓶及塑料瓶輸液相比，非PVC 多層共擠膜輸液工藝設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵生產(chǎn)工序?qū)崿F(xiàn)全密閉，有效避免了二次污染。在使用過(guò)程中，非PVC 多層共擠膜包裝輸液能夠依*自身的張力將藥液壓迫滴出，無(wú)需形成空氣回路，是一種全新概念的全密閉靜脈輸液產(chǎn)品。而且該種產(chǎn)品具有重量輕、密閉強(qiáng)度高、不易破碎、不怕冷凍及便于運(yùn)輸、節(jié)省空間等優(yōu)點(diǎn)。非PVC新型輸液包裝材質(zhì)機(jī)械強(qiáng)度高、表面光滑，而且能夠阻止水氣滲透， 不含任何對(duì)人體有害的增塑劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，無(wú)熱源、無(wú)溶出物、無(wú)不溶性微粒，這些指標(biāo)均達(dá)到或超過(guò)了發(fā)達(dá)國(guó)家藥典的標(biāo)準(zhǔn)?？梢哉f(shuō)，非PVC 軟袋輸液是輸液生產(chǎn)工藝和技術(shù)的一場(chǎng)革命。 對(duì)于所有大輸液產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝,滅菌無(wú)疑是其全部生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵工序之一——滅菌工序是可預(yù)先對(duì)產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量進(jìn)行人為干預(yù)的最后一道工序,而滅菌過(guò)程熱均與否,直接關(guān)系到產(chǎn)品的安全性、有效性、穩(wěn)定性和均一性.本文對(duì)非 PVC在藥品輸液劑包裝中的使用進(jìn)行了分析，對(duì)我國(guó)及FDA對(duì)藥品內(nèi)包材料的要求作了簡(jiǎn)要的闡述，分析了目前輸液劑包裝存在的不足，闡述了非PVC膜的特點(diǎn)及在國(guó)內(nèi)輸液劑中使用的可能性和在國(guó)際上使用的發(fā)展趨勢(shì)。 關(guān)鍵詞：輸液劑，非PVC，生產(chǎn)工藝，滅菌工藝，解決方法 第一章 緒論輸液產(chǎn)品的包裝技術(shù)近年發(fā)展很快，從傳統(tǒng)玻璃瓶、塑料瓶到塑料軟袋包裝材料（包括PVC軟袋和非PVC軟袋），其中新型非PVC多層共擠膜軟袋輸液技術(shù)更是徹底改變了傳統(tǒng)的輸液方式，使輸液過(guò)程變得更為安全。同時(shí)，由于它與多種藥物都有很好的相容性，因此成為在輸液生產(chǎn)工藝中最有發(fā)展?jié)摿Φ陌b技術(shù)，被公認(rèn)為最安全可靠的輸液產(chǎn)品。非PVC軟包裝輸液是近年來(lái)興起的新型輸液包裝,由于其具有可完全收縮,膜厚度小,質(zhì)量更輕,氣密性好,抗低溫性強(qiáng),化學(xué)惰性極好,不需增塑劑等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用。大容量注射劑是直接進(jìn)入人體血液循環(huán)而發(fā)生作用的藥品,對(duì)于最終滅菌的產(chǎn)品來(lái)說(shuō),滅菌是保證該劑型藥品質(zhì)量、用藥安全的重要工藝步驟之一。其全部生產(chǎn)過(guò)程中滅菌是關(guān)鍵工序,是可預(yù)先對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行人為干預(yù)的最后一道工序,而滅菌過(guò)程其均勻程度完善與否直接關(guān)系到產(chǎn)品的安全性、有效性、穩(wěn)定性和均一性。實(shí)驗(yàn)表明,在滅菌過(guò)程中不同規(guī)格,不同裝載量對(duì)F0值有影響,分析原因在于不同的裝載量其熱穿透不同,升溫所需時(shí)間不同,導(dǎo)致F0值有差異。同時(shí)蒸汽壓力對(duì)滅菌效果有較大影響,蒸汽壓力低導(dǎo)致升溫時(shí)間延長(zhǎng),雖然滅菌終止F0值較高但對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響,所以在滅菌時(shí)要注意蒸汽壓力的變化及時(shí)作出調(diào)整,保證滅菌質(zhì)量,滅菌終止F0值均12。為保證滅菌效果,必須對(duì)滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證,對(duì)于熱壓滅菌,要求對(duì)滅菌器進(jìn)行空載和滿載熱分布試驗(yàn)、熱穿透試驗(yàn)和生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)。第二章 非PVC軟袋輸液據(jù)中國(guó)藥學(xué)會(huì)有關(guān)專家指出，目前臨床上對(duì)輸液容器的要求是安全性、易使用性、綠色環(huán)保和經(jīng)濟(jì)性。國(guó)內(nèi)某大醫(yī)院曾以我國(guó)最常用的玻璃輸液瓶以及PVC輸液袋和非PVC輸液袋三種不同材質(zhì)的輸液容器對(duì)胰島素、硝酸異山梨酯、香丹注射液等十幾種常用中西藥物進(jìn)行了吸附性研究比較，發(fā)現(xiàn)與玻璃瓶輸液相比，非PVC軟袋輸液不存在回流空氣污染、細(xì)縫破損難檢出、膠塞粉末脫落等問(wèn)題，使用后空袋可緊密壓縮，使體積減少80%，材料單體可生物降解，十分環(huán)保；同時(shí)，非PVC軟袋輸液產(chǎn)品的藥效穩(wěn)定性、藥物相溶性及使用安全性也大大高于PVC輸液產(chǎn)品，這是因?yàn)镻VC軟袋產(chǎn)品包材的主要成分是聚氯乙烯，以及在生產(chǎn)過(guò)程中加入的增塑劑(DEHP)。研究證實(shí)，這些物質(zhì)可能會(huì)致癌及破壞生殖系統(tǒng)，嚴(yán)重危害使用者的健康，而且PVC軟袋輸液在深埋和焚燒時(shí)會(huì)釋放二英而影響環(huán)境。此外，PVC袋質(zhì)地較厚，不利于加工，且氧氣、水蒸氣的透過(guò)率較高，溫度適應(yīng)性差，高溫滅菌易變形，抗拉強(qiáng)度低，PVC材料的這些缺陷限制了它在輸液包裝方面的應(yīng)用。 據(jù)了解，目前國(guó)內(nèi)輸液包裝大部分仍是以玻璃瓶為主，只有少數(shù)大型制藥企業(yè)有能力生產(chǎn)非PVC軟袋輸液，總產(chǎn)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足國(guó)內(nèi)巨大的市場(chǎng)需求，因此該項(xiàng)技術(shù)將成為今后國(guó)家鼓勵(lì)發(fā)展和使用的高新技術(shù)產(chǎn)品之一。 第一節(jié) 我國(guó)非PVC軟袋輸液的現(xiàn)狀1．當(dāng)前軟袋大輸液發(fā)展情況目前，臨床上輸液包裝容器主要有三種形式，即玻璃瓶、塑料瓶（PP或PE.）、塑料袋（PVC 和非PVC）三種形式。輸液的包裝容器最初是由大安瓿改進(jìn)為玻璃輸液瓶，六十年代又發(fā)展到塑料容器（塑料瓶和 PVC 軟袋），到九十年代初又開(kāi)發(fā)出了非PVC 復(fù)合膜袋。 在我國(guó)，六十年代有上海長(zhǎng)征藥廠和天津和平制藥廠生產(chǎn)過(guò) PVC軟袋輸液（主要是輸血袋），后來(lái)發(fā)現(xiàn) PVC 袋子增塑劑析出的鄰苯二甲酸乙酯（DEHP）使輸液微粒增加導(dǎo)致澄明度下降，且對(duì)人體有不良影響，故限制了PVC輸液袋的使用。八十年代初我國(guó)引進(jìn)了塑料瓶（PE、PP）輸液生產(chǎn)線，后又建立了合資塑瓶輸液生產(chǎn)企業(yè)，1984年中國(guó)大冢生產(chǎn)出我國(guó)第一個(gè)瓶裝大輸液，開(kāi)創(chuàng)了塑瓶輸液在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的先河。經(jīng)過(guò)十幾年的發(fā)展，目前我國(guó)生產(chǎn)塑瓶的生產(chǎn)廠家已發(fā)展到近十家，而且還有一些正在積極籌建之中。九十年代中期，又引進(jìn)非 PVC復(fù)合膜輸液生產(chǎn)線，生產(chǎn)塑料軟袋大輸液。據(jù)統(tǒng)計(jì)，到目前為止已引進(jìn) 26條軟塑輸液生產(chǎn)線（含塑瓶、軟袋生產(chǎn)線）。從不同包裝容器的輸液在市場(chǎng)上的占有率來(lái)看，在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家軟塑輸液約占市場(chǎng)的60%80%，玻瓶輸液占 40%20% ；我國(guó)目前軟塑輸液約占市場(chǎng)的 5%，玻瓶輸液占近95%。 2．我國(guó)非PVC軟袋大輸液的應(yīng)用情況 我國(guó)2000年后建成的軟袋輸液生產(chǎn)線,都是采用非PVC多層共擠膜。目前使用的非PVC多層共擠膜主要有兩種,一是由奧星公司代理的德國(guó)產(chǎn)膜,共有3層共擠而成,材質(zhì)全是聚丙烯。另一是美國(guó)的希悅爾公司的多層共擠膜,由5層組成,內(nèi)層:改性乙烯/丙烯聚合物,第二層:聚乙烯,第三層:聚乙烯,第四層:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五層:多脂共聚物。兩種膜材都適用于大部分的輸液產(chǎn)品,但對(duì)于有特殊要求的產(chǎn)品來(lái)講,如氨基酸類輸液,由于其易氧化性,要求軟袋膜材有極強(qiáng)的阻氧性,要對(duì)膜材進(jìn)行特殊的加工并要有特殊的成品外包裝,使成本大大升高,造成此類輸液的軟袋化具有較大困難。目前廣州喬冠已有軟包裝氨基酸輸液產(chǎn)品上市。對(duì)于不同廠家生產(chǎn)的膜材,在硬度、透明度以及袋成形時(shí)的熱合溫度有所差別,如奧星的德國(guó)膜的熱合溫度在156℃左右,美國(guó)的希悅爾公司的膜熱合溫度在152℃左右。另外還有韓國(guó)、臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)生產(chǎn)的膜,在國(guó)內(nèi)的用量較少。國(guó)產(chǎn)的多層共擠膜也在推廣之中,但由于技術(shù)問(wèn)題,生產(chǎn)廠家還處在試用的階段。 第二節(jié) 非PVC軟袋大輸液的可行性 目前，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在輸液劑生產(chǎn)中，無(wú)論是中藥還是西藥使用的包裝大多為玻璃瓶，其次是PVC軟袋，另有少數(shù)廠家使用PP 或 PE 瓶，這些內(nèi)包材料在使用中有一定的不足。 玻璃主要以 SiO2 四面體為基本構(gòu)架，加入Na2O、K2O、MgO、Al2OZr(SiO4)2等，改進(jìn)其理化性質(zhì)而構(gòu)成。目前藥用注射劑使用的玻璃主要有中性、含鋇、含鋯[Zr(SiO4)2]三種，中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性較好，可作 PH接近中性或弱酸性注射劑的容器，但不適用于堿性注射劑；含鋇玻璃的耐堿性好，但性質(zhì)發(fā)脆、易碎、熔點(diǎn)高，熔封時(shí)廢品率高；含鋯玻璃，耐酸、堿性能都較好，目前使用較廣泛?？傮w來(lái)說(shuō)，輸液劑使用玻璃瓶盛裝，使用中易產(chǎn)生玻屑、易碎、貯存不便，玻璃的組分對(duì)藥液 PH有選擇，并且使用時(shí)外界空氣自然進(jìn)入瓶?jī)?nèi)，有可能造成藥液的污染。 同時(shí)，據(jù)實(shí)驗(yàn)報(bào)道，胰島素可被玻璃中的二氧化硅與硼的氧化物吸附；肝素鈉與生理鹽水的混合液存放在玻璃容器中，2小時(shí)后活性明顯下降；鹽酸胺碘銅的 5% 葡萄糖溶液存放在玻璃瓶?jī)?nèi)，加橡膠塞放置一定時(shí)間后，接觸 橡 膠 塞 的 藥 液 濃 度 減 少 10%14%，而不接觸橡膠塞的則未見(jiàn)下降。 PVC 軟袋在室溫下具有較好的穩(wěn)定性，運(yùn)輸方便，比較柔軟，使用時(shí)不易進(jìn)空氣，但也