【文章內(nèi)容簡介】 , 降低成本。大輸液市場將會出現(xiàn)玻璃瓶、塑料瓶、軟袋大輸液三分天下的局面, 并逐步向非PVC軟袋大輸液壟斷市場的方向轉變。考察交流中出國人員了解到,目前歐洲輸液產(chǎn)品仍以玻璃瓶、塑料瓶為主, 但近年來輸液袋所占比例增幅很快, 特別是大規(guī)格輸液袋及多室袋, 同時, 歐洲除英國外輸液袋基本上已由PVC輸液袋過渡到了非PVC多層共擠膜輸液袋, 這一趨勢與出國人員的判斷是完全一致的。 第三章 大輸液的滅菌方法第一節(jié) 常用的滅菌方法一、常用滅菌消毒方法 注射劑常用滅菌方法包括濕熱滅菌和過濾除菌法。 1 濕熱滅菌法 系指將物品放在滅菌器內(nèi)，利用高壓飽和蒸汽等手段進行滅菌的方法。蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使微生物蛋白質變性凝固，滅菌能力強，因此濕熱滅菌是最有效及用途最廣的滅菌方法。注射劑制備中常用的濕熱滅菌法包括熱壓滅菌和流通蒸汽滅菌。 2 熱壓滅菌法 系在密閉的滅菌容器內(nèi)，用壓力大于常壓的飽和水蒸氣加熱進行滅菌的方法。若壓力和滅菌時間選擇適當，該法就能殺死所有的細菌繁殖體和芽孢，滅菌效果可*。 各種微生物對濕熱的抵抗力不同。細菌孢子較細菌對濕熱的耐受力更強。飽和蒸汽的溫度愈高，則達到滅菌目的所需時間愈短。然而在一個大氣壓下煮水，其溫度最高只可達100℃，除非用很長時間，否則很難將一切細菌孢子殺滅。如欲使?jié)駸岬臏囟忍岣叩?00℃以上，則需采用熱壓方法。熱壓滅菌的壓力越高，所需時間越短。注射劑滅菌中通常采用的滅菌條件為121℃15分鐘或115℃30分鐘。注射劑滅菌也可采用其他溫度和時間參數(shù)，但必須保證制劑滅菌后的SAL≤10－6。 3 流通蒸汽滅菌法 系在不密閉的容器內(nèi)，用流通蒸汽加熱進行滅菌的方法。滅菌時間一般為30～60分鐘。由于流通蒸汽的溫度最高只能達到100℃，故不能保證殺滅所有的細菌孢子。當藥液中加有適當抑菌劑時，經(jīng)100℃加熱30分鐘，可殺死耐熱性細菌孢子。注射劑中小容量注射液在嚴格監(jiān)控滅菌前產(chǎn)品微生物污染的前提下，可采用流通蒸汽滅菌，一般1～5ml的注射液可用流通蒸汽100℃滅菌30分鐘，10～20ml的注射液可以100℃滅菌45分鐘。凡對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，建議采用熱壓滅菌。 4 過濾除菌法 本法系用濾過方法除去活的或死的微生物的方法，是一種機械除菌的方法。本法主要用于對熱極不穩(wěn)定的藥物小針劑或凍干粉針制劑的除菌。生產(chǎn)上應配合無菌操作技術及無菌檢查，相關的設備、包裝容器及其他物品應采用適當?shù)姆椒ㄟM行滅菌，以保證除菌工藝的質量。 過濾除菌法的除菌過濾器采用孔徑分布均勻的微孔濾膜作過濾材料，為保證阻止細菌和細菌孢子通過濾器。過濾器不得對被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物質。濾器或濾膜在使用前應進行潔凈和滅菌處理，在除菌濾過前后均應作濾器的完好性試驗。為保證過濾除菌效果，可使用兩個滅菌過濾器串聯(lián)濾過法。二、常用的消毒劑理想的消毒劑：殺菌力強，使用方便；價廉；對人、畜無害；能長期保存；溶解度大；無腐蝕性等。消毒劑種類：氧化劑、重金屬鹽、有機化合物三、影響滅菌與消毒因素微生物種類培養(yǎng)基消毒劑環(huán)境因素5 ：化學療劑對微生物作用能直接干擾病原微生物的生長繁殖并可用于治療感染性疾病的化學藥物?；瘜W療劑能選擇性地作用于病原微生物新陳代謝的某個環(huán)節(jié)，使其生長受到抑制或致死。第二節(jié) 輸液的滅菌方法塑料輸液袋是無毒聚氯乙烯塑料制成的,可代替玻璃瓶制作輸液用。由于塑料袋在高溫下強度及抗張力都有所降低,熱合部位尤其,所以滅菌時必須外加保護,否則容易爆破。我院近年來一直使用塑料袋灌裝腹膜透析液,現(xiàn)將滅菌方法及體會介紹如下。 方法:我們使用的是中型臥式消毒柜,在滅菌柜的格車架上每層鋪一塊有孔不銹鋼板,板上襯上尼龍網(wǎng),將灌裝好的液袋平整的置于格車平板上,以115℃30分鐘熱壓滅菌。滅菌終點止進行反壓,開動空壓機,關閉蒸氣,向消毒鍋內(nèi)壓入空氣,空壓機的壓力保持在3Kg/cm“左右,使鍋內(nèi)壓力保持不變,待溫度降至80℃以下時再向鍋內(nèi)打水冷卻,直至溫度降至零度,關閉空壓機和水泵,使壓力緩慢下降至零,稍停5~10分鐘后即可出鍋。 體會:塑料液袋經(jīng)高溫受熱后,體積膨脹變形,如不加以反壓,很容易破裂。 ,不可忽高忽低,使滅菌溫度與壓力成正比緩慢上升。反壓時排氣必須緩慢,以防爆破。 ,這是因為液袋在飽和蒸氣中吸水引起的。第四章 大輸液的水浴滅菌第一節(jié) 水浴滅菌原理水浴式滅菌器的滅菌原理：是利用高溫水噴淋殺死藥液中的微生物。即利用滅菌腔室—循環(huán)泵—噴淋分水裝置—腔室之間的純化水作為熱量傳遞的介質來加熱、滅菌、冷卻產(chǎn)品。工業(yè)用飽和蒸汽及冷卻水均通過外部熱交換器加熱或冷卻純化水，不與產(chǎn)品接觸。從原理上看水浴式滅菌器腔室內(nèi)噴水的均勻性和單位面積上的流量，將直接影響滅菌溫度的均勻性。 第二節(jié) 水浴滅菌過程水浴式滅菌過程分為升溫、保溫、降溫三個階段。在升溫階段，腔室內(nèi)循環(huán)水每經(jīng)過腔室外熱交換器一次，溫度便升高一些，在系統(tǒng)其它條件不變的情況下，流經(jīng)熱交換器的流量在一定范圍內(nèi)是越大換熱效果越好，且流經(jīng)換熱器的循環(huán)水在熱交換器的入口與出口的溫差越小。也就是說，腔室內(nèi)底部的積水與頂部的噴淋水溫差越小。那么，被滅菌藥品的上層與下層的溫差也就越小，隨著水循環(huán)的速度加快，腔室整體升溫速度也加快。同時，較大的流量更有利于腔室內(nèi)噴水均勻。但流量過大會帶來制造成本的增加和其他一些負面影響，所以噴灑流量應控制適當。 第三節(jié) 影響滅菌效果的因素影響滅菌效果的因素有噴灑流量、噴水的均勻性、系統(tǒng)的熱交換速度和滅菌溫度的控制精度。其中噴水的形式只對噴灑流量、噴水的均勻性有影響。噴淋分水裝置有兩種：一種是噴淋分水盤裝置，另一種是噴嘴噴灑裝置。噴嘴和分水盤只要結構設計合理，其噴灑流量均可大可小。下面對這兩種裝置的噴水均勻性作比較： 1)分水盤噴淋裝置：噴淋分水盤的結構如圖3所示是分水板上有相當數(shù)量的小孔按一定規(guī)律排列，分水板四周有一定高度的折邊，故稱其為分水盤，能儲存一定水量。分水盤安裝在滅菌室的頂部，其作用是小孔能把泵取的柱狀水變?yōu)榇怪逼叫芯鶆蚍植嫉乃饔缮隙聡娏艿剿幰浩?袋)上。且分水盤可以很容易把水分配均勻，只要送至分水盤的水量足夠，分水盤的分水孔密度和均勻性合理，那么腔室內(nèi)的噴水就一定是均勻的，并且可以直接目測其噴灑均勻性，無需特殊儀器測量。 2)分水盤的清洗和安裝也無特殊技術要求。由于分水盤有一定高度儲存水量，使分水孔中流出的水量平行均勻，流線速度相等。設計選用的循環(huán)泵的流量應于(圖3)分水盤底部小孔流量之和，多余的循環(huán)水呈瀑布狀從分水盤的四周撲出，沿滅菌車的四周直瀉而下，在滅菌車的四周形成水簾，一方面保護藥品升溫后的熱量不散失，另方面使腔體升溫或降溫加快，沒有結構上的死點，達到換熱快速均勻。也就是說柜體的升、降溫不是靠藥液瓶的幅射熱而同樣是靠循環(huán)水直接換熱。對于軟袋水浴式滅菌器的滅菌車的每一層都設計有循環(huán)水二次分配的分水盤結構，使滅菌車每一層的軟袋都同樣受到循環(huán)水的均勻噴淋。 第五章 非PVC膜軟袋大輸液生產(chǎn)線正常生產(chǎn)中常見問題和解決辦法 國內(nèi)現(xiàn)有非PVC膜軟袋大輸液生產(chǎn)線約一百多條，在使用過程中出現(xiàn)了這樣那樣的問題，影響了正常生產(chǎn)，我就生產(chǎn)過程中常遇到的一些問題及解決方法與大家共同研究并將方法與大家一起討論：一．軟袋試生產(chǎn)時微粒超標及澄明度問題。，人，機，料，法，環(huán)。由于新員工自身及潔凈服清潔消毒不徹底帶來影響。由于人員數(shù)量多帶來影響，由于操作幅度大帶來影響，操作動作不標準帶來影響。解決方法：嚴格遵循相關清潔SOP，嚴格按GMP文件控制進入潔凈區(qū)人員，嚴格按操作規(guī)程及相關文件操作。 機。由于設備磨合產(chǎn)生金屬以及其他微粒，產(chǎn)生影響，由于設備運行不正常造成卡阻，產(chǎn)生微粒塵埃。由于處理故障，維修造成的污染，設備正常運行產(chǎn)生一定的影響和污染。解決方法：按設備清潔維修相關文件操作，設備運行時間嚴格控制，不過度延長設備運行時間，不讓設備帶病運行，出現(xiàn)問題查找原因，及時處理。 物料的污染。進入潔凈區(qū)的物料，經(jīng)外清（傳遞窗）拖外包，進行酒精消毒進入，不儲存過多的物料。工藝及操作法嚴格驗證，確定其污染程度，并采取相關設施措施和方法。環(huán)境空調的凈化。浮游菌，沉降菌，塵埃粒子，測試驗證確保其效果，靜態(tài)動態(tài)測試比較?？傊?，各個因素都有一定的影響，只有將各種因素地影響都降低到最低程度，才能保證最終效果。二．軟袋生產(chǎn)中的塑屑問題。 。包材本身所帶有的，設備運行中產(chǎn)生的，（分膜刀，夾子 ，取袋桿，灌裝頭，去接口，蓋處）。包材減少裝卸次數(shù)，包裝最好為真空包裝，紙箱有強度有支撐力，內(nèi)部雙層包裝。調整送蓋軌道接口軌道，振蕩篩，同步帶卡子位置，脛熱合位置。取袋伸縮桿光滑，取蓋頭，灌裝頭各部位位置對正，借觸面圓滑，表面光潔，無倒角。在上接口位置及定位停頓位置加離子風吹，真空吸收。三．軟袋生產(chǎn)滲漏問題。接口與膜焊接處出現(xiàn)滲漏現(xiàn)象。主要原因及解決方法如下：。更換不同廠家的接口時出現(xiàn)較多滲漏現(xiàn)象，這主要是接口本身不符合要求，造成焊接不良。由于模具不同不同腔注塑尺寸有差異，焊接時造成影響最好選用單一廠家，固定磨具生產(chǎn)的，或專線專用。更換不同廠家接口時，一定要先作充分試機，同時要根據(jù)接口焊接性能不同，調整焊接的溫度及時間。主要是溫度、時間設定值不合適，造成焊接不良。出現(xiàn)這種情況時，應及時將焊接參數(shù)調整過來。，間隙合理，脛熱合約在10絲左右，接口預熱充分，其溫度135℃左右，以正常生產(chǎn)不粘模具為準，制袋模具及脛熱合模具表面，特氟龍完整平滑，無粘連物，.熱合膜焊接面上粘有熔化物，造