【正文】 吸收 ， 增加腎臟對尿的排泄速度 ， 減少血容量 ， 達(dá)到 抗高血壓 的治療目的 。 利尿藥通過使患者排出過多的體液 ， 消除水腫 ， 用于治療慢性充血性心衰并發(fā)的 水腫 、 急性肺水腫 、 腦水腫 等疾病 。 82 根據(jù)利尿藥的作用部位和作用機(jī)制，可將其分為 四大類 ： （ 1） 碳酸酐酶抑制劑 ； （ 2） Na＋ Cl－ 協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑 ； （ 3） Na+K+2Cl協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑 ； （ 4） 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥 。 83 碳酸酐酶抑制劑 碳酸酐酶是體內(nèi)廣泛存在的酶 ， 主要作用是催化二氧化碳和水結(jié)合生成碳酸 ， 碳酸可迅速解離為 H+和 HCO3， 在腎小管中 H+可與 Na+交換 ， 使 Na+被吸收 。 碳酸酐酶被抑制時 ， 碳酸形成減少 ， 腎小管內(nèi) H+減少 ， 結(jié)果使 Na+、 HCO3的重吸收減少 ， Na+的排出量增加 ， 尿液增加 ， 同時由于 HCO3的排出 ， 使 尿液的 pH值升高 。 84 對磺胺進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的結(jié)果，發(fā)展了以 乙酰唑胺 為代表的一類碳酸酐酶抑制劑。 碳酸酐酶抑制劑長期使用后，尿液堿化，體液酸性增加，會造成酸中毒，此時將失去利尿作用，產(chǎn)生耐藥性。 目前在臨床上已較少作為利尿藥使用，主要用于青光眼的治療。 85 乙酰唑胺 為非典型的磺胺衍生物 ， 其磺酰胺基的氫離子可以解離 ， 故呈 弱酸性 ， pK a為 。可形成鈉鹽 ， 并能與重金屬鹽形成沉淀 。 臨床用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用治療心衰性水腫，口服作用時間可達(dá) 8~12小時。 SN NN H C C H3H2N O2SO乙酰唑胺（ Acetazolamide） 86 Na＋ Cl－ 協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑 在研究苯磺酰胺類化合物的利尿作用中，發(fā)現(xiàn)在苯磺酰胺的間位再引入一個磺酰胺基后，其排 Na+ 和 Cl 的作用顯著增強(qiáng)， 在苯核上引入氯原子和氨基，利尿活性增加，氨基被脂肪酸?；螅沟美蚧钚赃M(jìn)一步增強(qiáng)， 當(dāng)以甲酸酰化時，意外地得到了一個關(guān)環(huán)的 l,2,4苯并噻二嗪類的化合物 氯噻嗪 （ Chlorothiazide）。 S SO OO ON H 2H2 NC lC l雙 氯 非 那 胺87 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 化學(xué)名為 6氯 3,4二氫 2Hl,2,4苯駢噻二嗪 7磺酰胺 1,l二氧化物。又名 雙氫克尿塞 。 SN HNHClH2N S O2O O氫氯噻嗪 88 本品由于分子中含兩個磺酰氨基 ， 故具有弱酸性 ， pKa為 ， 2位氮上的氫酸性較強(qiáng) 。 本品為利尿藥 ， 能抑制腎小管對 Na+、Cl 離子的重吸收 ， 促進(jìn)腎臟對 NaCl的排泄；降壓作用溫和 ， 常與其他降壓藥合用以增強(qiáng)降壓效果 。 89 氫氯噻嗪的合成 以間氯苯胺（ I）為原料，在三氯化磷催化下與氯磺酸反應(yīng)生成雙磺酰氯衍生物（ II），（ II）氨化后得 3氯 4,6雙磺酰胺苯胺（ III），（ III）與甲醛縮合直接得氫氯噻嗪（ IV）。 90 氫氯噻嗪在堿性溶液中易發(fā)生水解，生成3氯 4,6雙磺酰胺苯胺和甲醛。 SN HNHClH2N O2SO OO H H+N H2S O2N H2H2N O2SClH C H O+91 Na＋ K＋ 2Cl－ 協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑 結(jié)構(gòu)中都含有苯磺酰氨基 ， 是從磺胺類碳酸酐酶抑制劑衍生得到的 ， 作用機(jī)制是抑制腎髓襻 (pan)升支皮質(zhì) 、 髓質(zhì)部 Na+、K+、 2Cl的共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng) ， 從而發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用 。 如： 氯噻酮 、 呋塞米 、 布美他尼 等 。 92 氯噻酮 （ Chlorthalidone） 化學(xué)名為 3(4氯 3磺酰胺苯基 )3羥基 1羥基異吲哚滿 。 N HO HClOS O2N H293 結(jié)構(gòu)與噻嗪類利尿藥相似 ， 為臨床應(yīng)用最廣的利尿降壓藥 ， 具有長效作用 。 口服吸收緩慢且不完全 ， 因為與紅細(xì)胞緊密結(jié)合 ， 半衰期可達(dá) 35~50小時 。 氯噻酮能增加 Na+、 Cl的排泄 ， 在較大劑量時可增加 K+和 HCO3的排出量 ， 故長期應(yīng)用易造成缺鉀 ， 應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)鉀 。 N HO HClOS O2N H294 呋塞米（ Furosemide） 又名速尿、利尿磺胺。 pKa為 ， 可溶于堿性溶液 。 將其溶于氫氧化鈉和氯化鈉的水溶液可制得注射劑 ，pH為 ~。 本品的鈉鹽水溶液不穩(wěn)定 ， 易發(fā)生水解 ，分解產(chǎn)物為 2氨基 4氯 5氨磺?；郊姿岷?呋喃甲酸 。 N H C H 2ClC O O HH2 N O 2 SO95 N H C H2ClC O O HH2N O2SOClC O O HH2N O2SN H2OC O O H+水解 96 本品是一個強(qiáng)效利尿藥，其主要作用部位在腎髓質(zhì)升支部位，通過抑制管腔膜上的 Na+ K+2Cl同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而 抑制 Na+、 Cl的重吸收 ，其作用為 噻嗪類利尿藥的 8到 10倍 。 主要副作用 ：體液和電解質(zhì)的失衡，高尿酸癥和胃腸道反應(yīng)、耳毒癥等。 N H C H2ClC O O HH2N O2SO呋塞米 97 依他尼酸（ Ethacrynic Acid） 又名利尿酸。 具有酸性， pKa為 。 其鈉鹽水溶液在 pH7和室溫時相對穩(wěn)定 ， 在較高的pH值或較高溫度下不穩(wěn)定 。 通常其鈉鹽注射劑需臨用時配制 。 本品為 高效利尿劑 ， 利尿作用強(qiáng)而迅速 。 長期服用或用量過大時會引起低血鉀 ， 需同時 補(bǔ)充氯化鉀 。 C H 2ClClO C H 2 C O O HOC 2 H 5CC98 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥 ? 鹽皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的激素，主要生理作用是維持人體內(nèi)水和電解質(zhì)的平衡。 ? 鹽皮質(zhì)激素的主要生理作用是促進(jìn)腎小管重吸收鈉而保留水，并排泄鉀。 ? 在天然皮質(zhì)激素中，醛固酮是作用最強(qiáng)的一種鹽皮質(zhì)激素。如因某種情況引起醛固酮分泌過多，其顯著的鈉水潴留及排鉀效應(yīng)則可引起低血鉀、組織水腫、高血壓。 99 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥 作用于遠(yuǎn)曲小管，通過抑制 Na+K+ 的交換而發(fā)揮利尿作用，為低效利尿藥。 主要藥物 螺內(nèi)酯 （ Spironolactone）是醛固酮的完全拮抗劑。 螺內(nèi)酯等醛固酮拮抗劑在遠(yuǎn)曲小管和集合管的皮質(zhì)段部位競爭性地與醛固酮受體結(jié)合，促進(jìn)Na+排泄和 K+的保留，導(dǎo)致利尿作用。 100 螺內(nèi)酯（ Spironolactone） 又名 安體舒通 。 螺內(nèi)酯為甾體的結(jié)構(gòu)，其 3酮 4烯的 A環(huán) 是拮抗活性的基本結(jié)構(gòu)，內(nèi)酯環(huán)打開，活性將大大降低。 OO S C H3OOCA 101 螺內(nèi)酯代謝 代謝脫去乙酰巰基 ，生成 坎利酮是其活性代謝物 。 坎利酮的內(nèi)酯環(huán)易水解生成坎利酮酸 ， 坎利酮酸是無活性的代謝物 。 102 主要副作用 ：高血鉀癥 ， 兼有抗雄激素作用 ， 常引起陽痿和男性雌性化 。 為了減少不良反應(yīng) ， 常與固定劑量的 氫氯噻嗪合用 。 螺內(nèi)酯的作用較慢和弱 ， 而氫氯噻嗪的作用相對快而強(qiáng) ， 二者 合用 時螺內(nèi)酯的保鉀作用抵銷了氫氯噻嗪缺鉀的副作用 ， 并使 療效增加 。