【正文】 A? ? ? ??2 ??1 Alu 10 kb 珠蛋白基因簇中的假基因 與有功能的基因相似，不表達(dá)基因產(chǎn)物的基因。 第三節(jié) 基因組學(xué)（ genomics） ? 1986年提出，至今 20年，已經(jīng)發(fā)展成為遺傳學(xué)中最重要的分支學(xué)科。 ? 對(duì)物種的所有基因進(jìn)行定位、作圖、測(cè)序和功能分析 99 生物學(xué)進(jìn)入 基因組 (Genome) 時(shí) 代 100 ?人類基因組包括分布于 人 46條染色體 30億核苷酸的 30,00035,000個(gè)基因 。 ?人類基因組計(jì)劃最終目的是 測(cè)定基因組的全部序列，弄清整個(gè)基因組的的結(jié)構(gòu)、功能及其表達(dá)產(chǎn)物，徹底了解人類生命活動(dòng)本質(zhì) 。 101 ? 這一計(jì)劃的科學(xué)意義重大，可與產(chǎn)生原子彈的曼哈頓工程和人類登月阿波羅飛行任務(wù)相媲美，是當(dāng)前國(guó)際生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)一項(xiàng)引人注目的工程，是人類自然科學(xué)史上最重大的研究項(xiàng)目之一，將推動(dòng)整個(gè)生命科學(xué)的發(fā)展 。 102 人類基因組計(jì)劃的意義 ?生物與醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究 ?基因診斷 、 基因療法 、 基因藥物 ?帶動(dòng)一批高技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展 103 人類基因組計(jì)劃的啟動(dòng) ? 1985 年 ， 美 國(guó) 能 源 部 （ Department of Energy, DOE） 提出 ， 要將共包含約 3 109堿基對(duì)的人類基因組全部堿基序列分析清楚； ? 1986年 ， 美國(guó)宣布啟動(dòng) “ 人類基因組計(jì)劃（ Human Genome Project, HGP） ” 。 104 人類基因組計(jì)劃的發(fā)展 ? 1999年 12月 1日 ， 首條人類染色體完成測(cè)序 ，人類第 22號(hào)染色體 DNA全序列測(cè)定宣布完成 。 ? 2022年 4月 6日 ， 美國(guó) Celera遺傳信息公司宣布 ， 該公司已破譯出一名實(shí)驗(yàn)者的完整遺傳密碼 。 ? 2022年 5月 ， 科學(xué)家聚集美國(guó)冷泉港 ， 宣布人類基因組草圖的完成 。 105 6國(guó)科學(xué)家組成的國(guó)家人類基因組中心主要研究比例 ? 美國(guó) ： WASH＆ MIT等 7家研究中心，貢獻(xiàn)率為 54％。 ? 英國(guó) ： SANGER一家研究中心，貢獻(xiàn)率為 33％ 。 ? 日本： RIKEN等兩家研究中心，貢獻(xiàn)率為 7％。 ? 法國(guó)： GENOSCOPE研究中心，貢獻(xiàn)率為 ％。 ? 德國(guó)： IMB等 3家研究中心，貢獻(xiàn)率為 ％。 ? 中國(guó)：北京華大研究中心、國(guó)家南北方基因研究 中心等三家，貢獻(xiàn)率為 1％。 106 二 000年六月二十六日克林頓宣布 人類基因組草圖繪制完成 107 108 這是人類基因組計(jì)劃首席科學(xué)家、 美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所所長(zhǎng) 弗朗西斯 柯林斯在介紹情況。 人類基因組草圖基本信息 ? 由 bp組成 ? 含 3~ ? 與蛋白質(zhì)合成有關(guān) 的基因占 2% 109 人類基因組 人類蛋白質(zhì) ? 61%與果蠅同源 ? 43%與線蟲(chóng)同源 ? 46%與酵母同源 人類基因組研究成果表明 1. 基因數(shù)量少得驚人 2. 人類基因組中存在 “ 熱點(diǎn) ” 和大片 “ 荒漠 ” 3. 三分之一為 “ 垃圾 ” DNA 4. 種族歧視毫無(wú)根據(jù) 5. 男性基因突變比例更高 110 中國(guó)人類基因組計(jì)劃 ? 1993年 ， 中國(guó)人類基因組計(jì)劃 （ CHGP） 啟動(dòng) ， 首先開(kāi)展了 “ 中華民族基因組中若干位點(diǎn)基因結(jié)構(gòu)的研究 ” 。 ? 1997年 ， 我國(guó)啟動(dòng)了 “ 重大疾病相關(guān)基因的定位 、 克隆 、 結(jié)構(gòu)與功能研究 ” 項(xiàng)目 。 ? 之后 ， 在 上海 和 北京 相繼成立了國(guó)家人類基因組南 、 北兩個(gè)中心 。 111 中國(guó)人類基因組計(jì)劃研究成果 1. 1%測(cè)序任務(wù)， 第三條染色體 3000萬(wàn) bp 2. 精確度 % 3. 發(fā)現(xiàn) 142個(gè)基因， 其中 80個(gè)為預(yù)測(cè)基因 112 人類基因組計(jì)劃 1%測(cè)序中國(guó)實(shí)驗(yàn)室 113 后基因組時(shí)代序幕拉開(kāi) 114 哈佛大學(xué)科學(xué)家麥克貝斯說(shuō)，人類基因組圖譜并沒(méi)有告訴我們所有基因的 “ 身份 ” 以及它們所編碼的蛋白質(zhì)。人體內(nèi)真正發(fā)揮作用的是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)扮演著構(gòu)筑生命大廈的 “ 磚塊 ”角色，其中可能藏著開(kāi)發(fā)疾病診斷方法和新藥的 “ 鑰匙 ” 。 ? 基因組 : 人類細(xì)胞中的全部基因 ? 蛋白組 : 由全套基因組編碼控制 的蛋白質(zhì) ? 藥物基因組 : 即為一個(gè)病人的基 因組對(duì)單個(gè)藥物反應(yīng)的相互關(guān)系 ? 人類基因組、蛋白組和藥物基因組 是生命科學(xué)研究路上的三個(gè)階段 115 116 117 基因組學(xué)研究的最終目標(biāo) ? 獲得生物體全部基因組序列 ? 鑒定所有基因的功能 ? 明確基因之間的相互作用關(guān)系 ? 闡明基因組的進(jìn)化規(guī)律 118 基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容 ? 結(jié)構(gòu)基因組學(xué) ? 功能基因組學(xué) ? 蛋白質(zhì)組學(xué) 119 結(jié)構(gòu)基因組學(xué)（ structural genomics） ? 基因定位 ? 基因組作圖 ? 測(cè)定核苷酸序列 120 功能基因組學(xué)（ functional genomics） 又稱后基因組學(xué)（ postgenomics) ? 基因的識(shí)別、鑒定、克隆 ? 基因結(jié)構(gòu)、功能及其相互關(guān)系 ? 基因表達(dá)調(diào)控的研究 121 ? 完成基因組測(cè)序 ， 僅僅是基因組計(jì)劃的第一步 ， 更重要的工作在于弄清楚： ① 基因組序列中所包含的全部遺傳信息是什么； ② 基因組作為一個(gè)整體如何行使功能 。 ? 就是對(duì)基因組序列進(jìn)行詮釋的過(guò)程，也就是功能基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容。 122 基因功能研究 計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)基因功能（生物信息學(xué)） ? 依據(jù)仍然是同源性比較。同源基因擁有一個(gè)共同的祖先基因，它們之間有許多相似的序列。 ? 種間同源基因 ? 種內(nèi)同源基因 123 基因功能研究 實(shí)驗(yàn)確認(rèn)基因功能 基因克隆 基因敲除 （ knockout） 基因的超表達(dá) 反義 RNA技術(shù) RNAi 轉(zhuǎn)座子插入突變 124 反義 RNA（ antisense RNA） 技術(shù) 125 蛋白質(zhì)組學(xué)（ proteomics） ? 鑒定蛋白質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)程、結(jié)構(gòu)、功能和相互作用方式 126 ? 不同于基因組是由 DNA—— 只含有 4種堿基的簡(jiǎn)單線性分子組成，蛋白質(zhì)是一種由 20種氨基酸的不同成分組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，而且更重要是由于不存在度量修飾蛋白質(zhì)種類的尺度，人們也許永遠(yuǎn)不能像確定基因組核苷酸序列那樣，準(zhǔn)確地統(tǒng)計(jì)出生物體內(nèi)蛋白質(zhì)組的蛋白質(zhì)總數(shù)，更別提各種蛋白修飾手段。 127 ? 目前在蛋白質(zhì)組學(xué)中采用的手段，如雙向電泳，質(zhì)譜分析等等，還僅僅是初略的，較為宏觀的分析，實(shí)驗(yàn)上機(jī)體內(nèi)存在的蛋白質(zhì)數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止一個(gè)雙向電泳膠上那些點(diǎn)。而且蛋白質(zhì)的變化更是難以捉磨。有些蛋白的功能與其表達(dá)量有關(guān)，而有些則是與其磷酸化、乙?；蚣谆嘘P(guān)，而與量關(guān)系并不大，而現(xiàn)有的研究手段來(lái)說(shuō)，對(duì)于分清哪些蛋白質(zhì)在疾病或癥狀中取到主要作用，其研究復(fù)雜程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于功能基因組學(xué)，而且成本也非常高。目前的研究?jī)H僅提供一些初步的認(rèn)識(shí)和結(jié)果，或者說(shuō)，現(xiàn)有的手段僅僅是傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)表達(dá)研究的延伸和強(qiáng)化，還算不上真正意義上的蛋白質(zhì)組學(xué)的研究。 ? 而更為復(fù)雜的，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)構(gòu)成了復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，這種網(wǎng)絡(luò)相互作用，構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)圖譜的形式更是千千萬(wàn)萬(wàn)。網(wǎng)絡(luò)之間的相互影響不是線性的，而是立體的！現(xiàn)有的一切研究手段還不能對(duì)信號(hào)的定量，定位有很好地闡述?，F(xiàn)有的蛋白質(zhì)組學(xué)，可以稱為是結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，還沒(méi)有達(dá)到功能性蛋白質(zhì)組學(xué)水平，更沒(méi)有達(dá)到網(wǎng)絡(luò)蛋白質(zhì)組學(xué)層次。 ? 但對(duì)于將來(lái)而言，解決細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)的定位， cascade，定量的傳導(dǎo)，以及信號(hào)網(wǎng)絡(luò)間的相互作用關(guān)系這是研究的重點(diǎn)，只有徹底了解到蛋白質(zhì)分子的定量，定位，以及時(shí)間性三個(gè)因素，我們才能真正意義上了解蛋白。 128 基因組學(xué)的未來(lái)建立在人類 基因組 計(jì)劃的基礎(chǔ)上 129 ? 人類基因組學(xué)還需要從橫向縱向多方面延伸，從 2022年國(guó)際人類基因組大會(huì)的內(nèi)容就可以一瞥這種趨勢(shì)：在芬蘭首都赫爾辛基舉行的國(guó)際人類基因組大會(huì)議題就包括了表觀基因組、感官遺傳學(xué)、個(gè)人基因組、RNA干擾、比較基因組學(xué)、基因組的多樣性和差異性、腫瘤基因組學(xué)、綜合性疾病基因?qū)W等等內(nèi)容。 130