【正文】 溶酶 ， 纖溶酶的底物較為廣泛 ， 可降解ECM 的許多成分 ， 包括 FN、 LN蛋白聚糖的蛋白質核心 。 纖溶酶還可激活一些前金屬蛋白酶及潛伏彈性蛋白酶 。 已證明 As在許多腫瘤 ， 尤其是肝癌 、 乳腺癌 、卵巢癌 、 肺癌中高度表達 ， 它參與降解基質 ， 促進腫瘤細胞的侵襲和轉移 。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 46 2022/5/31Henan University of Science and Technology 4. 腫瘤運動性增強 （ 1）移動素（ Motogen） 可以刺激腫瘤細胞移動性的不同方面，包括：遷移、趨化性、化學激動作用、吞噬動力學等。移動素分為三大類： ① 刺激腫瘤細胞移動與浸潤的因子 :如移動刺激因子、單核細胞源性分散因子、膠原性移動因子和自分泌移動因子（ AMF）。 ② 刺激生長與移動的因子 :如肝細胞生長因子（ HGF）、 分散因子、內皮生長因子（ EGF） 和 IL1， 3， 6。 ③ 刺激移動但抑制生長的因子 :如轉化生長因子（ TGF） 和干擾素（ INF）。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 47 2022/5/31Henan University of Science and Technology 自分泌移動因子（ AMFs） AMFs 是一類由多種腫瘤細胞產生的蛋白因子，各自有特異的糖蛋白受體，信號傳導受 G蛋白調節(jié)，最近發(fā)現 AMFs還可以旁分泌方式作用，此時稱之為旁分泌移動因子（ PMF）， 調節(jié)細胞的生長及移動。 肝細胞生長因子（ HGF） 于 1984年由 Nakamura首先識別，可刺激肝細胞合成 DNA， 后來發(fā)現 HGF是由成纖維細胞產生的一種蛋白因子，也稱之為播散因子（ scatter facter）。 HGF 可與細胞膜上 HGF 受體結合刺激細胞移動和增殖 。 HGF是一跨膜蛋白因子，含有一個酪氨酸激酶的結構功能區(qū)，這一結構功能區(qū)由原癌基因 cmet編碼。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 48 2022/5/31Henan University of Science and Technology 5. 腫瘤新生血管是轉移阻力最小的通道 腫瘤長到 12mm3 時，為保證快速增殖必須新生血管支持。由腫瘤誘導產生的血管，其基底膜薄而且易斷裂，腫瘤細胞很容易進入這種血管。所以 新生血管的形成十分有利于腫瘤的轉移，而一切有利于腫瘤新生血管形成的細胞因子也均有利于腫瘤的侵襲和轉移 。這些細胞因子包括酸性或堿性纖維母細胞生長因子（ aFGF、 bFGF）、 血管內皮生長因子（ VEGF） 又叫血管通透因子（ VPF）、 表皮生長因子 /轉化生長因子（ EGF/TGF）。除此之外 IL GM/MGSF、 IGF IFN 促血管素（ angiotropin）、 P 物質等能促進腫瘤新生血管形成。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 49 2022/5/31Henan University of Science and Technology Uchida S等研究顯示 VEGF表達與食管癌的浸潤程度和淋巴結轉移高度相關 。 VEGF促進腫瘤侵襲轉移的機制除了與它參與腫瘤新生血管形成 ， 使血管通透性增加外 ， 還與它能誘導內皮細胞金屬蛋白酶和間質膠原酶的產生有關 。 研究表明 腫瘤微血管數目和微血管密度直接與腫瘤浸潤和轉移有關 ， 誘發(fā)腫瘤血管生成是具有轉移潛能的腫瘤細胞特性之一 ， 長期以來病理學家注意到一個事實 ， 這也許正如淋巴細胞歸巢一樣 ，與瘤細胞選擇性識別特異性微血管內皮細胞有關 。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 50 2022/5/31Henan University of Science and Technology 6. 腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的識別與破壞 瘤細胞即使從瘤體脫落下來，突破細胞外基質或基底膜進入血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，也不一定能在血液或淋巴系統(tǒng)中存活下來，它可能會被免疫系統(tǒng)識別和消滅掉，所以 逃避免疫系統(tǒng)的識別和破壞是腫瘤轉移形成的又一關鍵步驟 。目前認為在腫瘤轉移時 MHC功能受到抑制，細胞刺激信號的作用減弱，導致了腫瘤細胞免疫逃逸，這是腫瘤轉移發(fā)生的重要原因。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 51 2022/5/31Henan University of Science and Technology 轉移瘤細胞的 HLA抗原表達極弱或消失，分化越差的瘤細胞 HLA表達也越弱 。 DouNall 等人采用免疫組化法分析 110例結腸癌活檢標本，結果發(fā)現 44%的結腸癌 HLA表達幾乎消失， 50%呈中度降低。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 52 2022/5/31Henan University of Science and Technology 7. 轉移過程中的信號傳導 信號傳導（ signal transduction） 是 90年代以來生命科學研究領域的熱點與前沿，雖然目前尚無統(tǒng)一確切的定義，但約定俗成的基本概念是指細胞外因子通過與受體結合所引發(fā)的細胞內的一系列生化反應，蛋白與蛋白的相互作用，直至細胞生理反應所需基因表達開始的過程，即 信號從細胞外通過膜到細胞核的過程 。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 53 2022/5/31Henan University of Science and Technology 蛋白酪氨酸途徑 FAK和 /或 Ras ① 激活有絲分裂原活化蛋白激酶（ MAPK） 級鏈反應 ② 傳遞細胞生長因子信號到細胞核 ③ 激活涉及細胞生長與增殖相關的基因轉錄 ④ 參與細胞的活化、增殖、分化、分泌、遷移、凋亡等 細胞膜磷脂酰肌醇代謝途徑 聚焦粘附激酶（ FAK， focal adhesion kinase， FAK） 引起細胞膜磷脂酰肌醇代謝，將細胞外信號轉導到胞質核糖體合成基因轉錄所需的蛋白質。 腫瘤的侵襲與轉移 病理學與病理生理學教研室 54 2022/5/31Henan University of Science and Technology 癌轉移的分子病理學研究戰(zhàn)線很長，無論對轉移各個步驟，或各個有關類型的分別研究，還是從總體上探索其調控機制，都是有意義的。鑒于轉移是癌細胞多基因活動和多種細胞特征的總和，并且受到宿主體內環(huán)境的影響。試圖從癌轉移的某個環(huán)節(jié)上突破以制止癌侵襲與轉移發(fā)生的設想，實際并不如此簡單。 因此研究工作的重點宜放在探索那些在轉移過程多個環(huán)節(jié)上起作用的分子（如粘附分子等）以及關鍵性的調控基因 。有必要在 DNA 、 mRNA、 或產物三個不同層次上系統(tǒng)的研究，因為同樣的轉移表型可能是不同調控機制的結果。 腫瘤的侵襲與轉移 逆水行舟，不進則退。讓我們共同努力！