豐梅君--包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析-資料下載頁(yè)
2025-05-02 06:03本頁(yè)面
【正文】 烯和＜ 10%熱塑彈性體，添加色素；用于密封初級(jí)袋，不接觸藥物，屬次級(jí)包裝； 直接接觸藥品包裝材料配方中成分的限度要求（內(nèi)控） 歐洲藥典中列出的聚烯烴材料添加劑及限量要求 添加劑名稱(chēng) 對(duì)應(yīng)歐洲藥典編號(hào) 歐洲藥典限量 季戊四醇 [3（ 3,5二 叔丁基 4羥苯基）丙酸鹽 ]（商品名 Irganox 1010） 歐洲藥典塑料添加劑 9 % 2,2‘， 2’‘， 6,6’， 6‘’己 叔丁基 ‘， 4’‘[（ 2,4,6三甲基 1,3,5三苯基）三亞甲基 ]三酚（商品名 Irganox 1330） 歐洲藥典塑料添加劑 10 % 十八烷基 3（ 3,5二 叔丁基 4羥苯基）丙酸鹽（商品名 Irganox 1076） 歐洲藥典塑料添加劑 11 % 三 [2,4二（ 1,1二甲基乙基）苯基 ]亞磷酸鹽（商品名Irgafos 168） 歐洲藥典塑料添加劑 12 % 烷基酰胺： N,N’乙烯二硬脂酰胺（ EBS， Irgawax 280），以硬脂酸計(jì) 歐洲藥典塑料添加劑 03 1% 鋁碳酸鎂（羥基碳酸鎂 /鋁） 歐洲藥典添加劑 % 脂肪酸酯：?jiǎn)斡仓岣视王ィ?GMS），以硬脂酸計(jì) 歐洲藥典添加劑 % 硬脂酸鈣，以硬脂酸計(jì) 歐洲藥典添加劑 % 氧化鎂 歐洲藥典添加劑 % PEPQ 歐洲藥典塑料添加劑 18 % 另，采用四種不同的提取介質(zhì)， %氯化鈉、 5%乙醇氯化鈉注射液，聚乙二醇、植物油， 121℃ /1小時(shí)制備提取物，按照USP關(guān)于 V類(lèi)塑料材料的要求進(jìn)行了生物反應(yīng)性試驗(yàn)，結(jié)果均通過(guò)試驗(yàn)，證明材料的毒理學(xué)是安全的。 ? 無(wú)菌保證水平 最終滅菌工藝（ F0＞ 12）：滅菌工藝參數(shù)為121℃ /30min新增包裝滅菌工藝參數(shù)未變 新增包裝滅菌工藝驗(yàn)證 新增包裝密封完整性驗(yàn)證（微生物侵入試驗(yàn)） ? 新增包裝的保護(hù)性 光穩(wěn)定性、加速（失水）和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 對(duì)光具有保護(hù)作用； 40℃ /25%RH放置 6個(gè)月、 25℃ /60%RH放置 24個(gè)月，失重在 %左右；水蒸氣密封性較好 ? 相容性研究 提取試驗(yàn)（采用四種介質(zhì)， 121℃ 提取 60min） ①注射用水；② ；③ ；④模仿膠體 /電解質(zhì)溶液（含羥乙基淀粉和氯化鈉） 遷移試驗(yàn)： 121℃ /30min滅菌后，增加 121℃ /1小時(shí)高壓滅菌循環(huán)，進(jìn)行追加遷移研究 吸附試驗(yàn)：穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示主藥含量無(wú)明顯變化 安全性評(píng)估 初級(jí)膜可檢出的提取物 注塑模制管可檢出的提取物 主要可提取物的來(lái)源分析 可提取物和浸出物檢測(cè)所用的分析方法 可提取物和浸出物方法學(xué)驗(yàn)證匯總表 待檢物 方法 驗(yàn)證內(nèi)容 Irganox 1310 帶預(yù)柱濃縮的 HPLC法 專(zhuān)屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限（ 10μg/l）、定量限、耐用性 叔丁醇、乙醇 GC法 專(zhuān)屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限（叔丁醇 ，乙醇 ）、定量限、耐用性 2乙基己酸， 2乙基 1己醇，環(huán)己基甲基硅二醇，1,4二乙酰苯 GC法 專(zhuān)屬性、線性、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、檢測(cè)限（ 2乙基己酸 、 2乙基己醇 、環(huán)己基甲基硅二醇 ， 1,4二乙酰苯 ）、定量限、耐用性 鎂 電感耦合等離子體 發(fā)射光譜法 專(zhuān)屬性、范圍、精密度、檢測(cè)限（ ）、定量限 改 專(zhuān)屬性、范圍、精密度、檢測(cè)限（ ）、定量限 硅 專(zhuān)屬性、范圍、精密度、檢測(cè)限（ ）、定量限 浸出物測(cè)定結(jié)果及安全性評(píng)估 玻璃包裝的相容性問(wèn)題 ? 一些偏酸或片堿藥品（維生素 B碳酸氫鈉、氨茶堿、磺氨嘧啶鈉注射液等）抽驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)玻璃被侵蝕后產(chǎn)生脫片，出現(xiàn)霧狀顆粒、小白點(diǎn)和小白塊，可見(jiàn)異物不合格 ? 一些 pH值敏感藥品，由于玻璃中的堿金屬、鋁離子等的浸出導(dǎo)致藥品 pH值升高、藥品變色、沉淀、出現(xiàn)可見(jiàn)異物 應(yīng)該關(guān)注玻璃與藥品的相容性 特別是偏酸、偏堿或 pH值敏感藥品 食藥監(jiān)辦 [2022]132號(hào) （關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知） 國(guó)際藥用玻璃分類(lèi) — 參照 ASTME438按耐水級(jí)別分類(lèi) ASTME438 Ⅰ ClassA Ⅰ ClassB Ⅱ ClassA Ⅲ ClassA 成分體系 低膨脹硼硅玻璃（高硼硅玻璃） 鋁硼硅玻璃 （中性硼硅玻璃） 鈉鈣玻璃 鈉鈣玻璃 線熱膨脹系數(shù) ~ ~ ~ ~ DIN12111(ISO 720) 1 1 2 3 JIS（日本） 1 1 2 2 EP 1 1 Ⅱ Ⅲ USP 1 1 2 2 用途 血液制品 注射劑 口服制劑 干粉及油劑 低硼硅玻璃，我國(guó)特有的玻璃品種，線脹系數(shù) ~，耐水級(jí)別為 1級(jí)或 1級(jí) B 五、總結(jié) ? 藥品生產(chǎn)企業(yè)是包裝變更及變更研究的主體 ? 其熟知產(chǎn)品的特性并了解變更、變更的程度及變更可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) ? 根據(jù)產(chǎn)品的特性，分析評(píng)估擬進(jìn)行的變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、無(wú)菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響 ? 針對(duì)變更（包括關(guān)聯(lián)變更）可能產(chǎn)生的影響，設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行研究與驗(yàn)證；對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑變更包裝除考慮包裝保護(hù)性、滅菌工藝適應(yīng)性，還應(yīng)進(jìn)行包裝相容性研究 ? 對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，證明變更未對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響或負(fù)面影響，變更是合理的 ? 變更研究的過(guò)程與結(jié)果應(yīng)在申報(bào)資料中完整體現(xiàn)
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