【正文】 細(xì)胞一旦發(fā)生 DNA損傷或復(fù)制錯誤，首先啟動損傷感應(yīng)機(jī)制，將 DNA損傷轉(zhuǎn)化成信號， 由信號傳導(dǎo)通路傳給生長停滯機(jī)制，使細(xì)胞停止生長，進(jìn)而啟動 DNA修復(fù) 機(jī)制，修復(fù)損傷的 DNA。最后，如果 DNA損傷得到完全修復(fù)，細(xì)胞周期可 進(jìn)入下一個時相，細(xì)胞周期仍可正常完成，但倘若 DNA損傷修復(fù)失敗， 細(xì)胞凋亡機(jī)制將被啟動，損傷細(xì)胞進(jìn)入凋亡，從而避免 DNA損傷帶到子代 細(xì)胞，維持了組織細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性，避免腫瘤發(fā)生的潛在可能。 這些監(jiān)控機(jī)制的破壞，將導(dǎo)致遺傳的不穩(wěn)定性， 它是所有癌前細(xì)胞和癌細(xì)胞的本質(zhì)特征。 在腫瘤細(xì)胞的演化過程中常常見到染色體的重排、異倍體或多倍體等改變。 將導(dǎo)致染色體 重排， 如基因缺失、 擴(kuò)增 和 移位。 DNA監(jiān)控機(jī)制的破壞： 紡錘體監(jiān)控機(jī)制的破壞： 將導(dǎo)致有絲分裂過程中染色體不能分開，子代細(xì)胞中染色體的丟失或增加。 紡錘體極監(jiān)控機(jī)制的破壞： 則導(dǎo)致染色體組倍增 (ploidy)的改變。 ? 在有絲分裂期間，染色體忠誠和準(zhǔn)確的分離的前提條件是所以染色體都必須正確地附著于有絲分裂紡錘體上，并且要正確地排列在中期赤道板上，然后細(xì)胞才允許啟動有絲分裂后期。在有絲分裂早期，染色體的排列如果發(fā)生錯誤。有絲分裂紡錘體檢測點(diǎn)即被激活，并且通過抑制后期促進(jìn)復(fù)合物（ APC/C）阻止后期的啟動。 多種紡錘體損傷劑可激活紡錘體檢測點(diǎn)，例如：紫杉醇類抗腫瘤藥物，通過抑制染色體在赤道板的排列，導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在有絲分裂后期開始之前，并隨后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 人類腫瘤細(xì)胞中紡錘體檢測點(diǎn)普遍存在部分缺陷，故人類大部分腫瘤細(xì)胞都呈非整倍體狀態(tài)，這是由于染色體分離過程中的缺陷導(dǎo)致細(xì)胞缺失或多分配了整條染色體。 GFs與靶細(xì)胞表面的特異性 GFR結(jié)合 ， 啟動復(fù)雜而有許多胞質(zhì)和胞核蛋白質(zhì)參與的 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng) ，操縱細(xì)胞的各種生物學(xué)行為 ， 包括細(xì)胞增殖與分化 、細(xì)胞存活和細(xì)胞動力學(xué)與形態(tài)學(xué)的改變 。 腫瘤發(fā)生過程中的各種遺傳改變都對基因編碼的 GF和 GFR產(chǎn)生明顯的影響 。 此外 ， 腫瘤細(xì)胞還可以自分泌 GF影響基因的轉(zhuǎn)錄 ， 或破壞正常細(xì)胞基因表達(dá)的調(diào)控 。 第七節(jié) 生長因子及其受體與細(xì)胞內(nèi)信號 轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常 迄今已發(fā)現(xiàn)和描述了 60余種生長因子及受體。根據(jù) 它們作用的靶細(xì)胞及與它們作用有關(guān)的腫瘤類型，可以 分成 兩大類： （ 1）作用于上皮、內(nèi)皮和間葉細(xì)胞的生長因子，與實體 性腫瘤的形成有關(guān)； （ 2）作用于造血和淋巴細(xì)胞的生長因子，與血液及淋巴 系統(tǒng)惡性腫瘤的形成有關(guān)。 舉例：受體蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ RTK）家族 —— EGFR、 PDGFR、 NGFR、 HGFR等 RTK/Ras/MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ? 配體為生長因子 ? 受體聚合為寡聚體 ? 自身磷酸化，構(gòu)象變化 ? 通過接合蛋白（含 SH2結(jié)構(gòu)域） Grb2和 Sos 激活Ras ? Ras引起 MAPKKKMAPKKMAPK級聯(lián)激活 ? 最終激活轉(zhuǎn)錄因子 : cMyc, cJun, cFos (轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到基因啟動子，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄出促增殖蛋白質(zhì)。） So s 激活 Ra s , 活化的 Ra s 將 信號傳導(dǎo)下去 , 主要下游途徑是 MA P K , 促進(jìn)有絲分裂 .信號分子結(jié)合至膜受體( RT K ), 受體發(fā)生二聚化和磷酸化而激活 .激活的 RT K通過接合蛋白G rb 2 與 S o s 結(jié)合 , 形成信號復(fù)合體( RT K G rb 2 S o s).酶偶聯(lián)受體激活途徑 ( 受體酪氨酸激酶 )－例如 : 生長因子促進(jìn)細(xì)胞增殖酶偶聯(lián)受體激活途徑 ( 受體酪氨酸激酶 )－例如 : 生長因子促進(jìn)細(xì)胞增殖有絲分裂原 活化蛋白激酶 配體 →RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（ MAPKKK） → MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核 →轉(zhuǎn)錄因子 →基因表達(dá)。 RPTKRas信號通路可概括如下： 在腫瘤中最常發(fā)現(xiàn)的 Ras突變是第十二位甘氨酸， 十三位甘氨酸或六十一位谷氨酰胺為其他氨基酸殘基 所取代。導(dǎo)致 Ras自身的 GTP酶活性下降，使得 RasGTP 不能變成 RasGDP而始終處于 GTP結(jié)合的狀態(tài) (活化狀態(tài) )， 造成 RasRaf MAPK 通路過度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的 過度增殖與腫瘤的發(fā)生。 腫瘤免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，體液免疫為輔。 參加細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞主要有 CD8+的細(xì)胞毒性 T細(xì)胞 (cytotoxic T lymphocyte， CTL)、 自然殺傷細(xì)胞 (NK)和巨噬細(xì)胞。 體液免疫機(jī)制參加抗腫瘤反應(yīng)的主要是激活補(bǔ)體和介導(dǎo) NK細(xì)胞參加的 ADCC。 第八節(jié) 腫瘤發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果 發(fā)生了腫瘤轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可以引起機(jī)體的免疫反應(yīng)。 一、腫瘤免疫 ⒈ 腫瘤特異性抗原： 是腫瘤細(xì)胞獨(dú)有的抗原 。 ⒉ 腫瘤相關(guān)抗原： 既存在于腫瘤細(xì)胞也存在于某些 正常細(xì)胞 中 。 ① 腫瘤胚胎抗原 ： 在正常情況下出現(xiàn)在發(fā)育中的胚胎 組織而不見于成熟組織 ， 但可見于 癌變組織 ， 如：甲胎蛋白等 。 ②腫瘤分化抗原 ： 指正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都具有的與 某個方向分化有關(guān)的某些抗原。 二、引起機(jī)體免疫反應(yīng)的腫瘤抗原 CTL被白細(xì)胞介素 2(1L—2)激活后可以通過其 T細(xì)胞受體識別瘤細(xì)胞上的 人類主要組織相容性復(fù)合體 (major histopatibility plex， MHC)I型分子而釋放某些溶解酶將瘤細(xì)胞殺滅。 CTL的保護(hù)作用在對抗病毒所致的腫瘤 (如 EBV引起的伯基特淋巴瘤和 HPV導(dǎo)致的腫瘤 )時特別明顯。 IL2被稱為 T細(xì)胞生長因子。 IL2主要以自分泌或旁分泌的方式，誘導(dǎo)特異性 CTL克隆增殖，殺傷腫瘤細(xì)胞。 三、參與腫瘤免疫的效應(yīng)細(xì)胞 CD8+的細(xì)胞毒性 T細(xì)胞 （ CTL ） NK細(xì)胞是不需要預(yù)先致敏的能殺傷腫瘤細(xì)胞的淋巴細(xì)胞。由 IL— 2激活后， NK細(xì)胞可以溶解多種人體腫瘤細(xì)胞，其中有些并不引起 T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，因此 NK細(xì)胞是抗腫瘤免疫第一線的抵抗力量。 NK細(xì)胞識別殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制可能是通過 NK細(xì)胞受體和抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用 (ADCC)。 NK細(xì)胞 巨噬細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中與 T細(xì)胞協(xié)同作用 。 T細(xì)胞產(chǎn)生的 ?干擾素可激活巨噬細(xì)胞 ， 而巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子 (TNF— α)和活性氧代謝產(chǎn)物在溶解瘤細(xì)胞中起主要作用 。 此外巨噬細(xì)胞的 Fc受體還可與腫瘤細(xì)胞表面的 IgG結(jié)合 ， 通過 ADCC殺傷腫瘤細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 抗腫瘤免疫應(yīng)答 : 細(xì)胞免疫占主導(dǎo)地位；體液免疫起一定作用； NK細(xì)胞起一定作用 免疫監(jiān)視機(jī)制在抗腫瘤中的作用的最有力的證據(jù)，是在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治療的病人中惡性腫瘤的發(fā)病率明顯增加。如在器官移植的受者和 AIDS病患者中發(fā)生淋巴瘤的可能也大大增加。惡性腫瘤患者隨著病程的發(fā)展和病情惡化每伴有免疫功能普遍下降，這在晚期患者尤為突出。相反有些腫瘤，如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、惡性黑色素瘤和絨毛膜上皮癌等腫瘤患者，由于機(jī)體免疫功能增高可發(fā)生自發(fā)消退。但是大多數(shù)的惡性腫瘤發(fā)生于免疫機(jī)能正常的人群，這些腫瘤能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并破壞機(jī)體的免疫系統(tǒng)的機(jī)制還不完全清楚。 四、腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視的可能機(jī)制 1. 免疫抑制作用 ①腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱及抗原改變； ② MHC抗原表達(dá)喪失或減少，會使瘤細(xì)胞避開 CTL的攻擊； CTL攻擊腫瘤細(xì)胞時要識別瘤細(xì)胞膜上的 I型 MHC抗原。 ③協(xié)同刺激分子及粘附分子表達(dá)下降。在腫瘤細(xì)胞表達(dá) MHC 抗原時，如果缺乏協(xié)同刺激因子，瘤細(xì)胞仍然可以逃避 CTL 的攻擊。用重組腺病毒載體把 B71轉(zhuǎn)染給小鼠乳腺癌模型， 結(jié)果腫瘤生長明顯受抑，證實 B7協(xié)同刺激分子在腫瘤免疫 逃避中的作用。 2. 腫瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分 3. 腫瘤細(xì)胞對機(jī)體免疫系統(tǒng)的抑制作用 ①腫瘤細(xì)胞分泌可溶性免疫抑制分子 — 非特異性、特異性免疫抑制 如由許多腫瘤分泌的 IL10（抑制 T細(xì)胞增殖、 Th1細(xì)胞因子產(chǎn) 生、抗原提呈、淋巴因子激活的殺傷性細(xì)胞毒活性等，有助于腫 瘤逃避宿主的免疫應(yīng)答。）、 TGF— β等都是一種潛在的免疫抑 制劑。 ②腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡（ Fas/FasL途徑、 TRAIL介導(dǎo)凋亡、 腫瘤相關(guān)抗原介導(dǎo)的凋亡等）。某些黑色素瘤和肝細(xì)胞癌表達(dá) Fas配體，可以與表達(dá) Fas的 T細(xì)胞結(jié)合而使 CTL凋亡。 ③ 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞。 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞在免疫 耐受的許多方面都具有重要作用，因此，這類細(xì)胞在腫瘤中的作 用也受到關(guān)注，它可通過產(chǎn)生免疫抑制物（ IL10 、 TGF— β ） 等來抑制抗腫瘤免疫。 腫瘤是多步驟發(fā)生、多基因突變的演進(jìn)性疾??； 腫瘤的遺傳易感性； 腫瘤的克隆演化理論和干細(xì)胞學(xué)說； 癌基因 激活和 抑癌基因 失活 ； 腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病； 生長因子及其受體與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常； 腫瘤發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果。 總結(jié) 正常細(xì)胞 DNA損 傷突變 環(huán)境因素 遺傳因素 修復(fù) 癌基因 激活 抑癌基因 失活 凋亡調(diào)控 基因異常 多克隆性增生 單克隆性增生 惡性腫瘤 20世紀(jì) 90年代以來，人們進(jìn)入了多基因時代或癌基因蛋白網(wǎng)絡(luò)時代 (oncoproteins work era)， 已不再滿足于孤立地研究某些癌基因或抑癌基因，而是將其以蛋白組或基因家族的形式與細(xì)胞的生命活動聯(lián)系在一起，從而得以形成腫瘤多步驟發(fā)生、 DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡等重要理論；也更清楚地闡明了細(xì)胞周期啟動、驅(qū)動或細(xì)胞周期檢測點(diǎn)調(diào)控等重要機(jī)制。 許多癌基因或抑癌基因產(chǎn)物可存在于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜，乃至分泌到細(xì)胞外，擔(dān)負(fù)著生長因子、細(xì)胞膜上受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)成分、轉(zhuǎn)錄因子等角色，還有許多是細(xì)胞生命活動過程中的蛋白激酶和磷酸化酶。如此眾多的癌基因、抑癌基因的發(fā)現(xiàn)，其產(chǎn)物在細(xì)胞的不同部位參與細(xì)胞的多種生命活動，一時間使人們感到茫然，而同時更多的癌基因、抑癌基因仍在不斷地被發(fā)現(xiàn)和克隆。使人們考慮是否該從其它途徑研究腫瘤了？ 1 9 8 1 年， D o l l 和 P e t 。 在給美國國會的報告中明確指出， 在引起腫瘤發(fā)生的原因中有 8 0 ％來自 環(huán)境因素 ，這 份報告被廣泛接受，并對腫瘤流行病學(xué)的研究產(chǎn)生了重要的指導(dǎo)作用．十年來， 腫瘤病因的研究集中在環(huán)境因素方面， 忽略了遺傳因素以及遺傳一 環(huán)境因素的相互作用，由此產(chǎn)生的腫瘤預(yù)防策略亦就局限在改善環(huán)境上．然而這種預(yù)防策略并沒有產(chǎn)生所期待的結(jié)果， 并引發(fā)了一系列爭論．與此同時， 遺傳學(xué)領(lǐng)域逐漸認(rèn)識到單純由 遺傳因素引起的腫瘤雖然對研究腫瘤的發(fā)生機(jī)制具有獨(dú)特意義， 但畢竟占 極少數(shù)（ 如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等） ， 看來大多數(shù)腫瘤是遺傳一 環(huán)境因素的相互作用的結(jié)果． 腫瘤的遺傳易感性 或 /和 環(huán)境因素相互作用 的研究引起了廣泛的 關(guān)注． 對高風(fēng)險人群進(jìn)行腫瘤預(yù)防的觀點(diǎn)逐漸在美國的腫瘤預(yù)防策略中占據(jù)了一定位置． 腫瘤遺傳易感性的研究包括 染色體的穩(wěn)定性， DN A修復(fù)， 癌基因和／ 或抗癌基因的結(jié)構(gòu)改變及其遺傳多態(tài)性，免疫監(jiān)護(hù)系統(tǒng)以 及藥物代謝酶系的遺傳多態(tài)現(xiàn)象等 ．通過對腫瘤遺傳易感性的研究，使人們對腫瘤病因有全面認(rèn)識， 并不斷地修正我們的腫瘤預(yù)防策略以有效地降低腫瘤發(fā)病率． 單克隆起源學(xué)說 致癌因子引起體細(xì)胞基因突變，使正常體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為前癌細(xì)胞，然后在一些促癌因素作用下，經(jīng)歷多基因多步驟突變后發(fā)展成為腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞是由單個突變細(xì)胞增殖而成的，也就是說腫瘤是突變細(xì)胞的單克隆增殖細(xì)胞群。 GFR基因擴(kuò)增將導(dǎo)致每個細(xì)胞膜表面的受體數(shù)目增多，從而增加了細(xì)胞對配體依賴性轉(zhuǎn)化的敏感性，使之更易于增生。 GFR的功能性突變可以在無特異配體的情況下將細(xì)胞生長的信號傳遞到細(xì)胞核。 Her2 or ERBB2 belongs to