無菌工藝驗(yàn)證-培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)-資料下載頁
2025-01-21 18:14本頁面
【正文】 與前面的例子相同，但如果錯(cuò)誤的干預(yù)措施 能夠影響到液體的管路 /回路時(shí)（如培養(yǎng)基貯罐的變化，泵或針的替換） 60 污染率 灌裝過程 (時(shí)間或灌裝量 ) 孤立事件 (試驗(yàn)中少數(shù)污染 ) 不幸的是，這些現(xiàn)象是最普通的，也是最難調(diào)查的。如果這種現(xiàn)象在多次試驗(yàn)中反復(fù)出現(xiàn)，可能說明這個(gè)工藝存在“環(huán)境噪聲”，所以需要根本的措施（如 更衣 /著裝、消毒劑和氣流模式的改變 ) 61 主題 6：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)分析 62 培養(yǎng)基灌封后的生產(chǎn) ? 培養(yǎng)基灌封后可以進(jìn)行生產(chǎn)，但要等培養(yǎng)基灌封合格后產(chǎn)品才能放行（產(chǎn)品有報(bào)廢的風(fēng)險(xiǎn)）。 ? 無效的培養(yǎng)基灌封后可以進(jìn)行生產(chǎn)，但所生產(chǎn)的批次要在成功培養(yǎng)基灌封后方可放行。 ? 培養(yǎng)基灌封失敗 生產(chǎn)線不能用來生產(chǎn)，根據(jù)調(diào)查結(jié)果決定培養(yǎng)基灌封的次數(shù)和數(shù)量，培養(yǎng)基灌封合格后，才能生產(chǎn)。 63 討論：最差條件 Worst Case ? 最差條件 ? 高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件。 ? 注意 ? 如果某些做法會帶來污染的風(fēng)險(xiǎn)，則不允許用培養(yǎng)基灌封的結(jié)果為它的不合理的進(jìn)行辯護(hù) 64 最差條件的設(shè)計(jì)（ 1） 儲存時(shí)間 Holding time ? 灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長時(shí)間 ? 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料需要再滅菌（除菌）的時(shí)間間隔 ? Worst case: 用超出保存時(shí)間的灌封設(shè)備、灌封部件、儲罐、無菌物料參與培養(yǎng)基灌封 ? 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間 ? Worst case：無菌過濾后存放在儲罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲存時(shí)間后再灌封 ? 產(chǎn)品在灌裝后的儲存時(shí)間應(yīng)在培養(yǎng)基灌封中驗(yàn)證 65 最差條件的設(shè)計(jì)（ 2） 灌封的持續(xù)時(shí)間 Duration of runs ? 最保守的設(shè)計(jì)：在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬用時(shí)最長的瓶子滿批量生產(chǎn)所需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）。 ? 其他的設(shè)計(jì)： ? ? ，在每批實(shí)驗(yàn)剛開始及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng)基，中間空運(yùn)行灌封機(jī)以達(dá)到所需要的時(shí)間 ? 在任何情況下模擬了與實(shí)際生產(chǎn)不相同的情況，都要有記錄，并解釋原因 ? 在正常生產(chǎn)過程中所需的最長時(shí)間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等，應(yīng)予以模擬 66 最差條件的設(shè)計(jì)（ 3） 灌封數(shù)量 ? 灌封數(shù)量沒必要總是滿批量 ? 慣例：小批量，至少要滿批量 大批量，一般至少 5000瓶 ? 在模擬無菌生產(chǎn)時(shí)間時(shí)會超過 5000瓶 67 最差條件的設(shè)計(jì)（ 4） 灌封速度與瓶子規(guī)格 ? 灌封速度和瓶子規(guī)格的關(guān)系 ? 最慢的速度，最大的瓶子規(guī)格 ? 最小的瓶子規(guī)格，最快的速度 68 最差條件的設(shè)計(jì)（ 5） 人員 ? 培養(yǎng)基灌封時(shí)模擬無菌區(qū)可能容納最多的人數(shù) ? 無菌區(qū)工作人員至少每年參與一次培養(yǎng)基灌封 ? 不是每個(gè)人員都要參與最差條件的模擬 ? 看，不是參與 69 最差條件的設(shè)計(jì)（ 6） 設(shè)備裝配 ? 動(dòng)作多 ? 對灌封區(qū)環(huán)境產(chǎn)生直接影響 70 最差條件的設(shè)計(jì)（ 7） 干預(yù) ? 正常的（灌封線裝配，稱量調(diào)節(jié)，加膠塞，處理倒瓶，取樣，環(huán)境監(jiān)測） ? 非正常的（設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸 /替換破損的部件） ? SOP中應(yīng)列出哪些干擾是容許的，非正常的干擾至少每年模擬一次 ? 干擾的次數(shù)應(yīng)該等于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù) ? 不應(yīng)挑戰(zhàn)干擾而應(yīng)避免干擾 71 綜合理解 ? 培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)的條件應(yīng)充分體現(xiàn)生產(chǎn)操作的實(shí)際情況 ? 采取特別的生產(chǎn)控制和預(yù)防措施，或在環(huán)境條件特別好時(shí)進(jìn)行工藝模擬，會造成良好工藝條件的假象。 ? 選取 SOP范圍內(nèi)的苛刻條件，能證明其有效性 ? 挑戰(zhàn)條件不是人為的創(chuàng)造特別環(huán)境 ? 缺陷樣品的處理 ? 有密封性缺陷的樣品應(yīng)在培養(yǎng)前剔除。 ? 對培養(yǎng)過程中發(fā)現(xiàn)損壞的樣品處理。 ? 培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)中斷續(xù)出現(xiàn)微生物污染，是無菌生產(chǎn)線呈現(xiàn)不良趨勢的征兆。 72 無菌工藝驗(yàn)證的 CAPA ? 增加培養(yǎng)基的灌裝數(shù)量和環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)已查明污染源； ? 加強(qiáng)無菌生產(chǎn)環(huán)境的潔凈和消毒措施； ? 增加灌裝前靜態(tài)下的環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)以檢查無菌環(huán)境條件下的可靠性； ? 用培養(yǎng)基中污染菌對消毒劑進(jìn)行挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)，以檢查污染菌是否對消毒劑有耐受性； ? 分別于灌裝前、灌裝時(shí)及灌裝后，增加對操作人員的衛(wèi)生監(jiān)控； ? 增加培養(yǎng)基的灌裝批次，以檢查所出現(xiàn)的偏差是否具有偶然性。 73 主題 7：培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證檢查要點(diǎn) 74 檢查項(xiàng)目 ? 無菌灌裝的基本信息 ? 產(chǎn)品類型、劑型 ? 正常生產(chǎn)批量與批量變化 ? 生產(chǎn)設(shè)備與灌裝線 ? 培養(yǎng)基的選擇 ? 驗(yàn)證的頻率 ? 培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量 ? 無菌灌裝驗(yàn)證設(shè)計(jì) ? 灌裝設(shè)計(jì)的依據(jù) ? 驗(yàn)證條件 ? 生產(chǎn)線與人員 ? 速度 ? 包裝容器規(guī)格 ? 惡劣條件的設(shè)計(jì) ? 驗(yàn)證時(shí)機(jī) ? 驗(yàn)證灌裝時(shí)間設(shè)計(jì) ? 正常干擾與非正常干擾 ? 多班生產(chǎn) 75 檢查項(xiàng)目 ? 培養(yǎng)基控制 ? 培養(yǎng)基選擇（類型與濃度） ? 培養(yǎng)基配制與除菌工藝 ? 培養(yǎng)基生長性檢驗(yàn) ? 特殊產(chǎn)品的培養(yǎng)基工藝驗(yàn)證 ? 凍干制劑 ? 凍干過程的模擬 ? 粉針制劑 ? 固體培養(yǎng)基的選擇 ? 培養(yǎng)基的灌裝過程 76 檢查項(xiàng)目 ? 驗(yàn)證結(jié)果的控制 ? 灌裝的數(shù)量與灌裝過程中不合格樣品的處理 ? 培養(yǎng)基的培養(yǎng)溫度與觀察記錄 ? 觀察的標(biāo)準(zhǔn) ? 不合格的調(diào)查與結(jié)論 77 謝謝 我的聯(lián)系方式： 電話： 139 8087 6901 Email： : 732 050 423
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