【正文】 如果某一藥物極易溶解且劑量又很小，則 Do并不重要。通常情況下，服用相同劑量藥物，以同時 飲用較多水時的吸收為佳 。 ? 如果吸收過程不受溶出的限制 (混懸劑 )， F值可用下式計算： F = 2An / Do 上式表明，吸收分?jǐn)?shù)與 An和 Do相關(guān) So CVMD 0/?? 溶出指數(shù) (Dn) 溶出參數(shù)與多種藥物特征參數(shù)有關(guān)，用下式表示： Dn＝ (3D / r2)?(Cs /ρ) ?Tsi ＝ Tsi / Tdiss 式中 D為擴(kuò)散系數(shù)， r為初始藥物粒子半徑， Cs為藥物的溶解度，ρ 為藥物的密度， Tsi為藥物在腸道中的滯留時間， Tdiss表示藥物的溶出時間。 Dn等于藥物在胃腸道滯留時間與溶出時間的比值。 溶出參數(shù)是評價難溶性藥物吸收的重要參數(shù)，受劑型因素所影響，并與吸收分?jǐn)?shù) F密切相關(guān)。大多數(shù)難溶于水的藥物由于其非極性特征而具有較低的 An值，但由于受 Dn和 Do影響，吸收分?jǐn)?shù) F會有很大變化。 (二 )分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系 一些代表性藥物的有關(guān)計算參數(shù) 藥物 劑量 (mg) Csmin Vsol (ml) Do Dn 吡羅西康 20 格列本脲 20 133 西米替丁 800 556 129 氯噻嗪 500 636 地高辛 灰黃霉素 500 33,333 133 卡馬西平 200 769 Csmin：體內(nèi) pH值 (1~)和體溫環(huán)境中最小的生理溶解度 Vsol：在最小生理溶解度條件下，完全溶解所給劑量的體液容積 Do：劑量數(shù)，即 Do=劑量 /Vo/ Csmin； Vo表示胃的初始容積，以 250ml計 Dn：溶出數(shù)， r0=25um,D=5 106cm2/s,ρ =,Tsi=180min 4．分類系統(tǒng)與 Do、 Dn、 An值的關(guān)系 ? 分類系統(tǒng)各類別與 Do、 Dn、 An值對應(yīng)關(guān)系 ﹡ 高溶解度藥物 ﹡﹡ 藥物溶出快制劑 類別 Do Dn An Ⅰ 低 ﹡ 高 ﹡﹡ 高 Ⅱ 低﹡ 低 高 高 低 高 Ⅲ 低 ﹡ 高 ﹡﹡ 低 Ⅳ 低﹡ 低 低 高 低 低 二、 促進(jìn)藥物吸收的方法 (一 )提高藥物溶出速度 1．增加藥物的溶解度 (1)制成鹽類 將難溶性弱酸性藥物制成堿金屬鹽、弱堿性藥物制成強(qiáng)酸鹽，可使溶解度增加。 (2)制成無定型藥物 一般情況下，無定型藥物溶解時不需要克服結(jié)晶能，所以比結(jié)晶型容易溶解，溶出 較快。 (3)加入表面活性劑 使用表面活性劑時，應(yīng)該注意其濃度適量； 高濃度的表面活性劑可能會使細(xì)胞膜溶解，影響藥物吸收。 (4)用親水性包合材料制成包合物 采用親水性環(huán)糊精衍生物包合后可提高難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物吸收。 2．增加藥物的表面積 通常采用微粉化技術(shù)、固體分散技術(shù)等來增加藥物的表面積。 二、 促進(jìn)藥物吸收的方法 (二 )加入口服吸收促進(jìn)劑 透過促進(jìn)劑 (permeation enhancer)或吸收促進(jìn)劑 (absorption enhancer) 能特異或非特異性地增強(qiáng)大分子或極性藥物胃腸道透過性的物質(zhì) 影響口服藥物透膜的主要生理因素有： 黏膜黏液層 :延緩藥物的擴(kuò)散 不流動水層 :限制藥物在絨毛間的擴(kuò)散 細(xì)胞間的緊密連接處 :阻礙水溶性藥物的通過 生物膜 :限制低脂溶性藥物的透過 在制劑中加入吸收促進(jìn)劑可改善上述特征，使藥物的吸收速度和吸收量增加。 ?改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有： 改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)：降低黏液的粘度和彈性，如脫氧膽酸鈉、甘膽酸鈉 提高膜的流動性：脂肪酸、短碳鏈脂肪酸鈉 膜成分的溶解作用：膽酸鹽 與膜蛋白的相互作用：使蛋白質(zhì)變性、析出或蛋白質(zhì)螺環(huán)延伸、展開，細(xì)胞間的 空隙增大，開放極性通道。 ?促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有： 溶解拖動能力的增加：葡萄糖和氨基酸增強(qiáng)胰島素擴(kuò)散 肌動蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮：葡萄糖、氨基酸 此外，細(xì)胞外 Ca2+的螯合作用、上皮細(xì)胞 ATP的消耗、對磷脂酶 C介導(dǎo)的緊密連接 物的調(diào)節(jié)及 NO對緊密連接處的膨脹作用等都與細(xì)胞旁路吸收有關(guān)。 藥物口服吸收促進(jìn)劑一覽表 [1 17] 膽鹽 膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、硫磺膽酸鈉、甘膽酸鈉 表面活性劑 聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、 月桂醇硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、 脂肪酸 癸酸鈉、油酸 環(huán)糊精 羥丙基 β 環(huán)糊精、甲基 β 環(huán)糊精 甘油酯 植物油、中鏈甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯 水楊酸鹽 水楊酸鈉、甲氧水楊酸鈉 螯合劑 EDTA、皂角苷 可溶脹性聚合物 淀粉、殼聚糖、 polycarbophil 其他 檸檬酸、 CO2泡騰劑、 NO供體 類 別 物 質(zhì) 三、控制藥物釋放劑型設(shè)計 ? 速釋制劑 (immediaterelease preparation) 相對于緩控釋制劑的普通制劑 采用特殊的輔料和方法制備的比普通制劑釋藥速率還要快的制劑 口崩片和口溶片 分散片和泡騰片 ? 緩、控釋制劑 (sustainedrelease preparation and controlledrelease preparation) 通過延緩或控制藥物的釋放來控制藥物的吸收，藥物能在較長時間內(nèi) 持續(xù)釋放以達(dá)到長效作用。 設(shè)計緩、控釋系統(tǒng)時主要應(yīng)考慮以下因素 ? 藥物的油水分配系數(shù) 藥物的透膜能力取決于油 /水分配系數(shù) ? 藥物的穩(wěn)定性 在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁代謝的藥物則不適于設(shè)計成口服緩、控釋給藥系統(tǒng) ? 藥物體內(nèi)吸收特征 根據(jù)藥物的吸收特性來決定某藥是否適合制成緩、控釋制劑 ? 晝夜節(jié)律 ? 藥物的運(yùn)行狀態(tài) 遲釋制劑 (定位釋藥制劑 ) ① 胃內(nèi)漂浮型： 服藥后在胃內(nèi)環(huán)境作用下體積膨脹，導(dǎo)致其相對密度小于胃內(nèi)容物而在胃 液中呈漂浮狀態(tài)，延長其在胃內(nèi)停留時間 ② 胃內(nèi)膨脹型： 可在胃內(nèi)迅速膨脹至無法通過幽門進(jìn)入腸道的程度，從而滯留在胃內(nèi)釋藥 ③ 胃壁粘附型： 利用生物膜粘附性聚合物與胃黏膜之間靜電或氫鍵作用，延長胃內(nèi)滯留時間 ? 2．口服小腸遲釋制劑 防止藥物在胃內(nèi)失活或?qū)ξ府a(chǎn)生嚴(yán)重刺激性或?qū)⑺幬镙斔椭聊骋惶厥獠课? pH敏感型：選用不同類型的 pH腸溶材料包衣 時控型：通過改變釋藥系統(tǒng)時滯的長短控制藥物釋放時間及釋放位置 ? 3．口服結(jié)腸遲釋制劑 即：口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng) (oral colonspecific drug delivery system, OCDDS) 適用于在胃腸道上段易降解的蛋白質(zhì)和多肽類藥物的口服給藥 適用于改善結(jié)腸局部病變 (潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和結(jié)腸性寄生蟲等 )的治療 OCDDS的設(shè)計主要基于結(jié)腸的以下生理特征： ①結(jié)腸液 pH值較高 (～ ) ② 小腸轉(zhuǎn)運(yùn)較恒定，口服后到達(dá)結(jié)腸約在 5h左右 ③結(jié)腸中含有豐富的菌群可產(chǎn)生偶氮還原酶、多糖酶或糖苷酶 ④結(jié)腸為水分吸收主要區(qū)域，內(nèi)容物粘度增加而使腸腔壓力較大 OCDDS主要有以下幾種類型 ： pH敏感型、時控型、酶解型、壓力控制型 四、口服藥物吸收的研究方法 1. 體外法 (in vitro experimental model) ? 組織流動室法 (tissue flux chambers) ? 外翻腸囊法 (everted gut sac) ? 外翻環(huán)法 (everted rings) ? 細(xì)胞培養(yǎng)模型 (Caco2細(xì)胞系， Caco2 cell line) 2. 在體法 (in situ experimental model) ? 原位實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?(in situ experimental model) ? 腸道血管灌流技術(shù) (vascularly perfused intestine)， ? 腸肝血管灌流技術(shù) (vascularly perfused intestineliver) 3. 體內(nèi)法 (in vivo experimental method) 第三章 非口服給藥的吸收 一、給藥部位與吸收途徑 注射方式：靜脈、皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)腔、玻璃體內(nèi)、局部等 ?靜脈注射：上腔靜脈 ? 下腔靜脈 ? 心 ? 肺 (肺首過效應(yīng) ) ? 全身作用部位 ?動脈注射：無肺首過效應(yīng)，但危險性大 ?肌內(nèi)、皮下注射，可避免肝的首過效應(yīng) 第一節(jié) 注射給藥 ?靜脈注射副作用大 ?肌內(nèi)注射或皮下注射時刺激性太大的藥物必須靜脈注射 ?靜脈注射容量小于 50ml ?大容量注射采用靜脈滴注 ?劑型：水溶液或乳劑 ?肌內(nèi)注射 ?較安全 ?有吸收過程，但吸收程度高，與靜脈注射相當(dāng) ?容量一般為 2~5ml ?溶液、乳劑、混懸劑 ?溶媒為水、復(fù)合溶媒 ?以油為溶媒可以緩釋 ?皮下與皮內(nèi)注射 ?血流慢 ?局麻藥、長效胰島素、植入劑、油混懸劑 ?皮下注射容量 1~2ml ?皮內(nèi)注射容量 ~ ?皮內(nèi)注射藥物難以進(jìn)入體循環(huán)，一般用作診斷與過敏試驗(yàn) 二、影響注射給藥吸收的因素 影響藥物擴(kuò)散速度和注射部位血流的因素 ?生理因素 ?藥物的理化性質(zhì) ?劑型因素 ?注射部位的血流狀態(tài)： 上臂三角?。敬笸韧鈧?cè)肌＞臀大肌 ?淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液 ?按摩和熱敷 ?運(yùn)動 ?腎上腺素收縮血管，合用減少吸收 ? 生理因素 128 ?分子量 ?解離度和脂溶性影響不大。毛細(xì)血管壁的膜孔半徑 3nm，允許＜ 800的藥物分子通過 ?難溶性藥及非水溶液。藥物的溶解是限速過程 ?蛋白結(jié)合。蛋白質(zhì)結(jié)合物的解離速度＜透膜速率時，成為限速過程。 小 大 血管吸收 淋巴管吸收 分子量 ?藥物的理化性質(zhì) ?溶出速率： 水溶液＞水混懸液＞油溶液＞ O/W型乳劑＞ W/O型乳劑＞油混懸劑 ? 劑型因素 溶液型注射劑 ?混合溶媒：注射后藥物可能析出； 安定注射液，療效不如口服好 ?嚴(yán)重偏離生理 pH的溶媒： 在組織液的 pH下可析出沉淀 ?滲透壓：低滲 → 被動擴(kuò)散速率 ↑ ； 高滲 → 被動擴(kuò)散速率 ↓ ； ?以油為溶媒：擴(kuò)散慢而少，肌注形成貯庫而緩慢吸收 ?高分子附加劑：提高粘度，產(chǎn)生延效作用 ?有溶出與擴(kuò)散過程：吸收較慢 ?遵循溶出擴(kuò)散定律 ?粘度增加，溶出變慢，擴(kuò)散變慢 ?~2? m的微粒經(jīng)靜脈、動脈或腹腔注射后主要由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝脾攝取 ?油混懸液吸收緩慢，長達(dá)數(shù)周至數(shù)月 混懸型注射劑 ?O/W型乳劑，粒徑為 1? m左右，靜注易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，有定向分布作用 ?肌肉注射主要通過淋巴系統(tǒng)吸收 乳劑型注射劑 第二節(jié) 口腔黏膜給藥 ?局部治療： 漱口劑、氣霧劑、膜劑、片劑 ?全身作用： 舌下片、粘附片、貼膏、口腔崩解片 一、口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與生理 ?黏膜結(jié)構(gòu) ?咀嚼黏膜：硬腭和牙齦表面。高度角質(zhì)化 ?內(nèi)襯黏膜：除舌背部以外的口腔組織表面，未角質(zhì)化 ?特性黏膜：舌背部，具有咀嚼黏膜與內(nèi)襯黏膜的特性 ?頰黏膜 (buccal mucosa)和舌下黏膜(subl