【正文】 process ) 概念： 當化合物的量超過機體的轉(zhuǎn)運能力時 ， 它們的轉(zhuǎn)運速度與其本身數(shù)量無關(guān) ， 即轉(zhuǎn)運速度與化合物數(shù)量的零次方呈正比 。 公式 ： dc/dt=Ke 說明毒物在體內(nèi)隨時間變化速率過程與毒物濃度無關(guān)。 部分需要載體轉(zhuǎn)運或限速酶代謝的毒物的體內(nèi)過程符合零級速率。 特點 **： ? 血漿濃度對時間作為 一直線 ； ? 毒物在任何時間的 消除速率是一常數(shù) ，為 恒量衰減 ? 毒物半減期隨初始濃度或劑量增加而增加。 （ 3） 非線性動力學 （ nonlinear toxical kiics） 非線性動力學是指外源化學物劑量較大 ， 化學物在體內(nèi)的某些過程不符合線性速度過程的要求 ， 存在明顯的非線性特征 。 當血毒物濃度很高時 ， 毒物消除慢 、 血毒物濃度的變化相當于零級 ， 為非線性動力學過程；當血毒物濃度較低時轉(zhuǎn)為線性動力學過程 。 具有非線性動力學特征的毒物 ， 在重復染毒時血毒物濃度的增加與劑量增加不成正比關(guān)系 ， 劑量增加 ， 會使穩(wěn)態(tài)血毒物濃度的增加超過按比例的增加量 ， 毒性效應(yīng)增強 。 房室模型 （ partment model） 是按照動力學的特點將機體分為若干部分 ， 每個部分叫做房室 ， 用以描述毒物在 體內(nèi)的分布 狀態(tài) ， 并因此推導出代謝動力學的有關(guān)參數(shù)和數(shù)學方程 。 說明：房室不是具備解剖學位置或生理學功能的概念。是指在動力學上相互之間難以區(qū)分，轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化性能相近的組織、器官和體液。凡是轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化相似者均可以視為一個房室。 由于分布速率的快慢，可分為 一室開放模型 、 二室開放模型 或 多室開放模型 。 當毒物吸收入血循環(huán)后 ， 立即均勻分布到全身體液和各組織器官中 ，迅速達到動態(tài)平衡 ， 將整個機體視為一個房室 ， 稱為一室開放模型 。 以一室模型處置的化學毒物從機體消除通常符合一級 動力學 。 （ 1） 一室開放模型 （ open one partment model） 一室開放模型時量曲線： （ 2） 二室開放模型 （ open two partment model） 當毒物在體內(nèi)組織器官中分布速率不同 ， 毒物先進入中央室 ， 然后較緩慢地進入周邊室 。 中央室和周邊室之間的轉(zhuǎn)運是可逆的 ， 達到動態(tài)平衡時 ， 兩室間的轉(zhuǎn)運速率相等 。 二室開放模型時量曲線 ① iv： 時量曲線在半對數(shù)坐標上表現(xiàn)為二項指數(shù)衰減曲線。 前段下降迅速，反應(yīng)毒物從中央室向周邊室分布過程，稱為分布相、快相；后段曲線下降趨緩，反應(yīng)毒物消除過程，稱為消除相或慢相。 ? 多房室 模型由一個中央室和若干個周邊室相互連接而成 。 中央室 多由血液及供血豐富 、 血流通暢的組織 、臟器組成 ， 如細胞外液 、 心 、 肝 、 腎 、 腺體等。 周邊室 則由供血量少 、 血流緩慢或化學物不易通過的臟器如靜止狀態(tài)的肌肉 、 脂肪 、 骨 、 皮膚。 ? 封閉式模型 如化學物進入機體后僅在各房室間轉(zhuǎn)運、而從不從機體排泄或代謝轉(zhuǎn)化的，稱為封閉式模型 ? 開放式模型 如毒物以各種途徑、不可逆地從機體排泄或經(jīng)歷代謝過程的，稱為開放式模型， 大多數(shù)毒物符合開放式模型。 多次染毒的時量曲線 一次接觸毒物，每經(jīng)過一個半減期，體內(nèi)毒物量下降至原有量的一半，經(jīng) 5個 t1/2可消除 96%以上，可認為是基本消除；每隔一個半減期染毒一次，約 5個半減期可達到穩(wěn)態(tài)濃度。 （ 三 ） 基本參數(shù) 1. 半減期 （ half life， t1/2） 指外源化學物的血漿濃度下降一半所需的時間 ， 它是表示毒物 消除速度 的參數(shù) 。 （ 單位： min、 hr、 d ） keT69 21?t1/2短，說明毒物消除迅速，不易蓄積中毒。 2. 曲線下面積 （ area under curve， AUC） 指時量曲線下覆蓋的總面積 ， 或指毒物從在血漿中出現(xiàn)至完全消除為止這一過程內(nèi)曲線下覆蓋的總面積 。 是反應(yīng)機體消除能力大小的參數(shù) 。 （ 單位為 mg L h1 ） keCA U C 0? 3. 表觀分布容積 （ apparent volume of distribution， Vd） 指在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時 ， 根據(jù)體內(nèi)毒物量 （ D） 與血毒物濃度 （ C） 的比值 ， 表示毒物以血毒物濃度計算應(yīng)占有的體液容積 ， （ 單位用 L 或 L／ kg表示 ） 。 Vd＝ D（ 體內(nèi)毒物量）／ C（ 血毒物濃度）， Vd＝ D0（ 靜注毒物量）／ C0（ 零時毒物濃度） 4. 消除速率常數(shù) （ elimination constant， Ke） 表示體內(nèi)消除毒物的快慢 ， 可以單位時間內(nèi) 體內(nèi) 毒物被消除的百分率表示 （ 單位為 h1 ） 。 Ke值大 ， 說明消除速率快 。 5. 清除率 （ clearance， CL） 清除率是指在單位時間內(nèi) ， 從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分 ， 即單位時間 血中 毒物清除量 ， 單位為 L/h或L/(hkg)。 按清除途徑不同 ， 可有腎清除率 （ CLr） 、 肝清除率（ CLh） 。 血漿清除率則是腎和肝清除率的總和 。 CL＝ VdKe 或 CL＝ D／ AUC 6. 生物利用度 （ bioavailability， F） 又稱生物有效度 。 是指毒物被機體吸收利用的程度 。經(jīng)口生物利用度指經(jīng)口染毒的 AUC與該毒物靜注后的 AUC的比值 ， 以經(jīng)口吸收百分率表示 。 F＝（ AUCpo／ AUCiv） 100％ 7. 房室概念 房室模型是按照動力學的特點將機體分為若干部分 ，每個部分叫做房室 ， 用以描述毒物在體內(nèi)的分布狀態(tài) ，并因此推導出代謝動力學的有關(guān)參數(shù)和數(shù)學方程 。 參數(shù) 縮寫 公式 單位 代表意義 消除半減期 t1/2 min、 h、 d 毒物消除速度 曲線下面積 area under curve AUC mg/ 機體對毒物吸收程度和速度 表觀分布容積 apparent volume of distribution Vd Vd＝ D／ C或 Vd＝ D0／ C0 L或 L／ kg 毒物分布情況 消除速率常數(shù) elimination constant Ke 毒物消除快慢 清除率 clearance CL CL＝ VdKe或 CL＝ D／ AUC L/h或L/(hkg) 單位時間毒物消除的量 生物利用度 bioavailability F F＝（ AUCpo／AUCiv） 100％ 機體吸收毒物程度 t1/2=AUC=C0/Ke 二 、 生理毒物動力學模型 教材 65頁 physiological toxicokiics； physiologically based toxicokiics， PBTK 房室模型的缺點 : 組成模型的基本單位 “ 房室 ” ， 僅僅是一個數(shù)學上的抽象概念 ， 缺乏實際的解剖學 、 生理學意義 。 生理毒物動力學模型基于以下的思路： ① 毒物的理化性質(zhì)； ② 機體的生理 、 生化狀態(tài) 。 以 “ 生理學室 ” 代替經(jīng)典模型中的隔室 ， 這些 “ 生理學室 ” 分別代表與毒物體內(nèi)分布有關(guān)系的單個或多個臟器 、 組織或體液 。 房室之間經(jīng)體液循環(huán)聯(lián)系 。 根據(jù)質(zhì)量平衡關(guān)系 ， 按模型建立速度方程 ， 對方程進行求解 ， 得出各個組織或器官的毒物濃度與時間的關(guān)系 。 將毒物體內(nèi)過程同一些生理 、 生化參數(shù)之 間建立數(shù)學聯(lián)系 ， 有助于闡明毒物體內(nèi)過程 。 預(yù)測在靶組織中毒物原型或其活性代謝物的劑量 。 119 思考題： ？ I 相 反應(yīng)和 II反應(yīng)包括哪些主要的反應(yīng)，及其作用特點。 ：（ 1）細胞色素 P450的催化反應(yīng)機制并做圖；（ 2）簡述細胞色素 P450的主要反應(yīng)類型。 ， 自特點。 120 end 謝 謝 大 家