【正文】 transferase)作用下，生成硫酸酯： 此反應(yīng)從 PAPS轉(zhuǎn)移 SO3(不是 S04)至毒物。結(jié)合反應(yīng)涉及親核性氧或氮原子攻擊 PAPS分子中的親電性硫原子，磷硫脂鏈斷裂?；腔D(zhuǎn)移酶不被典型的誘導(dǎo)劑 (PB和 3MC)所誘導(dǎo)。 由于 PAPS的前體自由半胱氨酸濃度有限 ， 細胞PAPS濃度 (～ 75 μmol/L) 顯著低于 UDPGA(～350μmol/L) 和 GSH(～ 0 m mol/L)。 硫酸結(jié)合與葡糖醛酸結(jié)合的底物功能基團相似 ， 對于酚類 ， 硫酸結(jié)合親和力高 、 代謝容量低 ， 而葡糖醛酸結(jié)合親和力低 、 代謝容量高 。 因此同一種毒物與硫酸和葡糖醛酸結(jié)合的相對量取決于染毒劑量 。 在低劑量時主要的代謝產(chǎn)物為硫酸結(jié)合物 ， 劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例增加 。外源外學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄 ， 少部分從膽汁排泄 。 毒物與硫酸結(jié)合后尿中有機硫酸酯與無機硫酸鹽比值明顯增加 ， 可以用作一些毒物的接觸指標(biāo) 。 (三 )乙?；饔? 乙酰化作用 (acetylation)涉及酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶 A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺 、 羥基或巰基的毒物 。 這些酶分布在很多器官 ， 但肝是 N乙?；饔玫闹饕鞴?。 芳香伯胺和肼的伯胺基乙酰化作用是這些毒物的主要生物轉(zhuǎn)化途徑 。 人類的乙酰化也有多態(tài)性 ， 根據(jù)對異煙肼乙酰結(jié)合反應(yīng)的速度 ， 將人群分為快乙?；秃吐阴；?。 (四 )氨基酸結(jié)合 與氨基酸結(jié)合 (amino acid conjugation)有兩類毒物，即羧酸和芳香羥胺。羧酸必須首先經(jīng)酰基輔酶 A合成酶催化，需要 ATP和乙酰輔酶 A，活化生成酰基輔酶 A硫酯，再由 N乙酰轉(zhuǎn)移酶 催化與氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬陌被磻?yīng)，形成酰胺鍵。例如苯甲酸與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸。羧酸的氨基酸結(jié)合是解毒反應(yīng)。芳香羥胺則由氨酰 tRNA合成酶催化并需要 ATP，與氨基酸的羧基反應(yīng)，生成 N酯，后者可形成親電子的氮賓離子和碳賓離子，因此是活化反應(yīng)。 (五 )甲基化作用 內(nèi)源性底物的甲基化如組胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺對細胞的正常調(diào)節(jié)有重要的意義，僅當(dāng)毒物符合這些酶的底物要求，甲基化作用 (methylation)才有重要性，甲基化反應(yīng)不是毒物結(jié)合的主要方式。甲基化反應(yīng)由 S腺嘌呤蛋氨酸 (SAM)供給甲基。甲基化反應(yīng)可分為 N， O， S甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。 (六 )谷胱甘呔結(jié)合 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 (gutathione Stransferase， GST)催化還原性 GSH(親核劑 )與含有親電子 C、 N、 S、 0的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。 GST的底物的共同點為：有一定疏水性，含有親電子原子，并可與 GSH發(fā)生非酶反應(yīng)。 GSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運至腎。在腎內(nèi) GSH結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼?mercapturic acid)衍生物，由尿排泄。 GST在細胞內(nèi)含量很高，可高達細胞總蛋白的 10％，主要存在于胞液中，在微粒體內(nèi)含量較低， GST是可誘導(dǎo)酶。 GST催化的 GSH結(jié)合反應(yīng)是親電子劑解毒的一般機制，并在自由基解毒中也起重要作用。然而，如果上述親電性物質(zhì)在體內(nèi)的量過大，則可引起谷胱甘肽的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)，如對乙酰氨基酚與肝蛋白其價結(jié)合與谷胱甘肽的耗竭關(guān)系如圖315。 毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程 ，受很多因素的影響 ， 如物種 、性別 、 遺傳 、 年齡 、 營養(yǎng) 、 疾病等 。 本節(jié)僅介紹毒物代謝酶的誘導(dǎo) (激活 )或抑制 (阻遏 )對生物轉(zhuǎn)化的影響 。 四、毒物代謝酶的誘導(dǎo) 和激活、抑制和阻遏 人體在生產(chǎn)和生活環(huán)境中往往同時接觸多種化學(xué)物質(zhì)，尤其是同時服用某些藥物或嗜煙、酒。這些化學(xué)物質(zhì)中如果含有某種能誘導(dǎo)和激活或抑制和阻遏代謝酶，則可改變其他毒物的代謝。很多毒物可有多種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多種生物學(xué)活性的不同的代謝產(chǎn)物，這些途徑之間的平衡和競爭對于毒物的毒作用有重要的意義。當(dāng)代謝酶被誘導(dǎo)和激活，對在體內(nèi)是經(jīng)代謝活化的毒物，則表現(xiàn)出毒性增強；對經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化減毒的毒物，則表現(xiàn)為毒性降低。當(dāng)代謝酶被抑制和阻遏，則得到相反的結(jié)果。 (一 )毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏 有些毒物可使某些毒物代謝酶系合成增加并伴活力增強，此種現(xiàn)象稱為酶的 誘導(dǎo) (induction)。凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物稱為 誘導(dǎo)劑 (inducer)。除P450酶系外，其他一些生物轉(zhuǎn)化酶也可被誘導(dǎo)。 毒物代謝酶的 阻遏 (enzyme repression)較酶誘導(dǎo)作用少見 。有時對某些毒物代謝酶的誘導(dǎo)的同時也阻遏了另一些毒物代謝酶的阻遏 。 如某些過氧化物酶體增生劑能顯著地降低幾種 GST和 CYP同工酶的表達 ， 同時誘導(dǎo)了 CYP4A UGTl和sHE． (二 )毒物代謝酶的抑制和激活 許多毒物對代謝酶產(chǎn)生抑制作用(inhibition)。 抑制作用可以分為幾種類型 。 1． 抑制物與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合 如 β 二乙基氨基苯丙基乙酯 (SKF525A)和胡椒基丁醚與 P450的結(jié)合而抑制其活性 。 對氧磷能抑制羧酸酯酶 ， 以致馬拉硫磷水解速度減慢 ，加強馬拉硫磷的生物學(xué)作用 ， 表現(xiàn)為對昆蟲殺蟲效果增強 ， 對人畜毒性增高 。 2．兩種不同的毒物在同一個酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制 如 l， 2亞乙基二醇和甲醇中毒，此兩種毒物經(jīng)醇脫氫酶催化代謝而導(dǎo)致毒性，臨床上給予乙醇治療，因乙醇與此酶有更大的親和力，故可降低 1， 2亞乙基二醇和甲醇的代謝和毒性。 3．破壞酶 如四氯化碳、氯乙烯、肼等的代謝產(chǎn)物可與 P450共價結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)和功能。 4． 減少酶的合成 如氯化鈷抑制涉及血紅素合成的 8氨基酮戊酸合成酶 ， 并增加血紅素氧化酶活性 ， 故可抑制 P450酶系活性 。 5． 變構(gòu)作用 如一氧化碳可與 P450結(jié)合， 引起變構(gòu)作用 ， 阻礙其與氧結(jié)合 。 6． 缺乏輔因子 如馬來酸二乙酯可耗盡GSH， 抑制其他毒物經(jīng) GSH結(jié)合代謝 。 毒物代謝酶的激活 (activation)是指外源化學(xué)物直接作用于酶蛋白 ， 使其活性增加 。 例子較少 ， 如異喹啉和克霉唑在體外可使 mEH對苯乙烯氧化物的活性增加 5倍 。 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH