【正文】 ? 醇脫氫酶（ Alcohol Dehydrogenase， ADH） 可催化醇類氧化成醛或酮。 ③ FMO在種屬間表達(dá)不同，與 P450相互補(bǔ)。 ? 其功能與反應(yīng)機(jī)理與細(xì)胞色素 P450單加氧酶相似，反應(yīng)過(guò)程亦需要 NADPH和 O2， 但借助輔酶 FAD進(jìn)行電子傳遞 。 ② O脫烷基反應(yīng)（ Odealkylation）： 毒蟲(chóng)畏（ chlorfenvinphos） 等有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑可在 O脫烷基反應(yīng)中分別脫去 1個(gè)乙基和 1個(gè)甲基。 63 （ 4）雜原子（ S， N和 I） 氧化 ? 如含有硫醚鍵（ CSC） 的有機(jī)磷化學(xué)毒物，在 MFO的催化下進(jìn)行 S氧化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成亞砜 (sulphoxide)或砜(sulphone)，這些氧化產(chǎn)物毒性可增高 5~10倍。 ? 如苯胺 (aniline, C6H5NH2) 經(jīng)羥化后形成苯基羥胺(phenylhydroxylamine)。 ? 環(huán)氧化是許多外源性化學(xué)物代謝活化的重要步驟，如苯并 (a)芘和黃曲霉素 B1的活化。 ? 丁烷、戊烷和己烷等直鏈烷烴的氧化，其羥化產(chǎn)物為相應(yīng)的醇類，如正已烷。 53 P450在外源性化學(xué)物代謝中的作用 54 P450在內(nèi)源性物質(zhì)代謝中的作用 ? P450參與機(jī)體多種內(nèi)源性物質(zhì)的合成，如類固醇激素、膽汁酸鹽、脂溶性微生素（ A、 D）以及前列腺素(prostaglandin)、血栓噁烷、白三烯 (leukotrienes)等的合成。 如： CYP12A1，表示 P450 12家族 A亞家族 1號(hào)基因； CYP1A2，表示 P450 1家族 A亞家族 2號(hào)基因； CYP17，表示 P450 17家族基因（無(wú)亞族）。 52 P450的分類 分類原則：相同氨基酸序列大于等于 40%歸于 1個(gè)家族，大于等于 55%歸于 1個(gè)亞家族。分布模式反映了生物的進(jìn)化防御機(jī)制，即在毒物能夠進(jìn)入機(jī)體的所有的門(mén)戶部位都有P450分布。 ? 細(xì)胞色素 P450催化反應(yīng)的種類、底物的數(shù)量都高居各酶系首位。 ? 代謝活化 (metabolic activation)：經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其毒性被增強(qiáng)的現(xiàn)象。包括：與葡萄糖醛酸、谷胱甘肽、氨基酸結(jié)合等。 46 2．外源性化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程： ① Ⅰ 相反應(yīng) (PhaseⅠreaction ): 包括氧化 (oxidation)、還原 (reduction)和水解 (hydrolysis)。 ? 其它途徑 ：如毛發(fā)、汗腺等。但對(duì)可以吸收的物質(zhì)來(lái)說(shuō)，此途徑是比較次要的。如臨床上給予甲基汞患者巰基樹(shù)脂，阻斷其重吸收。膽汁是許多結(jié)合性產(chǎn)物的主要排泄途徑，如谷胱甘肽結(jié)合物、葡萄糖醛酸結(jié)合物等。 ③ 腎小管分泌： 外源性化學(xué)物質(zhì)也可以通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式分泌進(jìn)入尿液排泄。脂水分配系數(shù)高的毒物可以通過(guò) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 的方式進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞，并重新吸收入血，而水溶性高的毒物則隨尿液體排出。主要?jiǎng)恿κ庆o水壓。 39 1 經(jīng)腎臟排泄 ? 腎臟是機(jī)體最重要、最有效的排泄器官。相反，有些毒物則可以通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胚胎。 36 ５、體內(nèi)特殊屏障 ? ⑴ 血腦屏障 (bloodbrain barrier) ? 血腦屏障并非是對(duì)毒物的進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。 骨骼也可作為許多外來(lái)化合物的貯存沉積場(chǎng)所。 脂溶性有機(jī)物易于蓄積在體脂內(nèi)，如有機(jī)氯農(nóng)藥等，并不呈現(xiàn)生物學(xué)活性。 ② 肝腎。 33 ３ . 毒物在組織中的貯存的意義 ① 對(duì)急性中毒 具有保護(hù)作用 ，可減少在靶器官中的外源性化學(xué)物的濃度； ② 貯存庫(kù)的毒物與血漿中的毒物之間存在動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)血漿中的游離毒物被除之后，貯存庫(kù)中的化學(xué)物就會(huì)重新釋放進(jìn)入血液，而成為血液中游離型毒物的來(lái)源， 具有潛在的危害 。 32 ① 在外源性化學(xué)物的 初始分布階段 主要取決于器官或組織和灌注速率，因此在初始分布階段，灌注好的器官中毒物的濃度高。 30 4. 其它途徑吸收 ? 其它途徑吸收 ?靜脈注射： ?腹腔注射： ?肌肉和皮下注射。 如農(nóng)民的殺蟲(chóng)劑中毒。 29 影響皮膚吸收的其它因素 ① 皮膚的完整性，尤其是角質(zhì)層的完整性； ② 氣溫、濕度的影響：水對(duì)皮膚的通透性有重要影響。 ? 盡管脂溶性高的物質(zhì)能夠容易透過(guò)角質(zhì)層，但到了真皮就成了限速因素。 28 影響皮膚吸收的化學(xué)物本身因素 ① 與化學(xué)物的脂溶性有關(guān)。 ① 第 1階段：外源物質(zhì)以簡(jiǎn)單擴(kuò)散透過(guò)皮膚表皮，即角質(zhì)層（ stratum corneum） 的過(guò)程，為穿透階段。 ? 可溶性有毒顆粒很快能被吸收入血，引起中毒； ? 不溶性顆粒則可引起塵肺病。 25 ? （ 2） 氣溶膠物質(zhì)的吸收 ? 影響氣溶膠物質(zhì)的吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。 23 ? 呼吸膜由 6層結(jié)構(gòu)組成： 含有表面活性物質(zhì)的液體分子層、肺泡上皮細(xì)胞、肺泡上皮基膜、組織間隙、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。 ? 鈷、錳可以利用鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)； ? 鉛可以利用鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)； ? 5氟尿嘧啶（ 5fluorouracil）可以利用嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)； 22 2. 經(jīng)呼吸道吸收 ? 空氣中的外源性化學(xué)物主要從呼吸道吸收，其中以肺泡吸收為主。 ? 有機(jī)堿易在腸道中吸收。 ? 毒物經(jīng)胃腸道的吸收途徑， 絕大數(shù)物質(zhì)是經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式進(jìn)行。 ?乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化； ?嗎啡在胃腸道粘膜細(xì)胞和肝臟與葡糖醛酸結(jié)合； ?錳經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟后排泄到膽汁。 ? 首過(guò)效應(yīng)（ firstpass effect） ? 外源性化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過(guò)程中，已經(jīng)開(kāi)始被消除，此即首過(guò)效應(yīng)或首過(guò)消除。 ? 胞吐 ：某些顆粒物液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)釋放。 14 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特點(diǎn) ① 可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量； ② 轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加； ③ 載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)物有特異選擇性； ④ 受飽合限速和競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。 除水分子外，有些無(wú)機(jī)離子和有機(jī)離子等外源化學(xué)物，亦可濾過(guò)。 ? 主要轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：分子直徑小于膜孔的 水溶性化學(xué)物 ，以水作為載體而轉(zhuǎn)運(yùn)。 ② 需要載體。因此弱有機(jī)酸在酸性環(huán)境中，弱有機(jī)堿在堿性環(huán)境中多處于非解離狀態(tài)，易于透過(guò)生物膜。外源化合物的脂溶性可以 脂水分配系數(shù) 來(lái)表示，即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。 2. 簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn) ： ? 不需要消耗能量，不需要載體，不受飽合限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。其中 : ?化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過(guò)程，稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)； ?化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過(guò)程，稱為生物轉(zhuǎn)化。1 第 3章 外源化合物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化 2 ?機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)的處置可以簡(jiǎn)單地分成相互有關(guān)的吸收、分布、代謝及排泄四個(gè)過(guò)程，即 ADME過(guò)程， A：absorption。 E: excretion。 5 生物膜 組成 脂質(zhì) : 磷脂雙分子層 糖 蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等 結(jié)構(gòu) ：液態(tài)鑲嵌模型 功能 隔離功能 生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所 內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障 生物膜的結(jié)構(gòu) 6 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (simple diffusion) 易化擴(kuò)散 (facilitated diffusion) 濾過(guò) (filtration) 胞吞 (endocytosis) 胞吐 (exocytosis) 生物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式 7 一、簡(jiǎn)單擴(kuò)散 簡(jiǎn)單擴(kuò)散的概念 : ? 外來(lái)化合物在體內(nèi)的擴(kuò)散是依其濃度梯度差決定物質(zhì)的擴(kuò)散方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。 ② 外源化合物 有脂溶性 。解離型，極性大，脂溶性小，不易通過(guò)生物膜；反之，非離解狀態(tài)的化學(xué)物容易透過(guò)。 易化擴(kuò)散的特點(diǎn)： ① 順濃度梯度進(jìn)行，不消耗謝能量。 ? 主要?jiǎng)恿κ牵簼B透壓梯度和液體靜壓。相反，其它細(xì)胞膜孔比較小，僅允許 100200D以下的物質(zhì)通過(guò)。如 : ? 許多外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟和肝臟排出； ? 機(jī)體需要的某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如某些糖類、氨基酸、核酸和無(wú)機(jī)鹽等由腸道吸收進(jìn)入血液。入侵的細(xì)菌、病毒、死亡的細(xì)菌、組織碎片、鐵蛋白等可通過(guò)吞噬作用被細(xì)胞清除。外源性化學(xué)物主要是通過(guò)消化道、呼吸道和皮膚吸收。 ? 首過(guò)效應(yīng)可以減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的外源性化學(xué)物的數(shù)量，可能減輕毒性效應(yīng)。外來(lái)化合物在胃腸道的吸收