外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化-第二章-資料下載頁
2025-02-09 16:58本頁面
【正文】 450和細(xì)胞色素 b 5)、黃素蛋白類(NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶和 NADH細(xì)胞色素 b5還原酶 )和磷脂類。（一）氧化作用1．細(xì)胞色素 P450酶系113表 33 人肝主要 P450底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例P450 底 物 抑 制 劑CYPlA2 乙酰苯胺，咖啡因 α 萘黃酮 焦牛肉，吸煙CYP2A6 香豆素，丁二烯 二乙二硫氨甲酯 苯巴比妥 (PB)CYP2B6 環(huán)磷酰胺 鄰甲基苯海拉明 未知CYP2C8 酰胺咪嗪 槲皮素 未知CYP2C9 雙氯高滅酸，苯妥英 苯磺唑酮 利福平CYP2C19 安定，環(huán)己烯巴比妥 反苯環(huán)丙胺 利福平CYP2D6 異喹呱 氟西汀，洛貝林，奎尼丁未知CYF2E1 乙醇，亞硝胺 氨基三唑，二甲亞砜 乙醇，異煙肼CYF3A4 尼非地平，二氫吡啶 乙炔雌二醇 地塞米松， PB，利福平114細(xì)胞色素 P450催化的氧化反應(yīng)：(1)脂肪族或芳香族碳的羥基化；(2)雙鍵的環(huán)氧化作用；(3)雜原子 (S、 N、 I)的氧化和 N羥基化(4)雜原子 (O、 S、 N和 Si)脫烷基作用；(5)氧化基團的轉(zhuǎn)運；(6)酯的裂解；(7)脫氫作用。115 肝、腎、肺等組織微粒體含一種或幾種含黃素單加氧酶 (microsomal flavincontaining monoxygenase， FMO)可氧化多種毒物的親核性氮、硫和磷雜原子。此酶以黃素腺嘌呤二核苷酸 (FAD)為輔酶，需要 NADPH和 O2。由 FMO催化的很多反應(yīng)也可為 P450催化。2．微粒體含黃素單加氧酶116216。 催化親電子的胺氧化生成 N氧化物；216。 催化伯胺氧化生成羥胺和肟；216。 氧化含硫的外源化學(xué)物和磷化氫分別生成 S和 P氧化物；216。 催化肼類化合物、碘化物、硒化物和含硼化合物。FMO的功能1173．醇、醛、酮氧化 還原系統(tǒng)和胺氧化（ 1）醇脫氫酶（ ADH）（ 2）乙醛脫氫酶（ ALDH）（ 3）二氫二醇脫氫酶（ 4）鉬水解酶（ molybdozymes）（ 5）單胺氧化酶、二胺氧化酶118 過氧化物酶催化的外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化，包括氫過氧化物的還原和其他底物氧化生成脂質(zhì)氫過氧化物，這一過程稱為共氧化。幾種不同的過氧化物酶可催化外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化，它們見于各種組織和細(xì)胞內(nèi)。4．過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng)119 (二 )還原作用1．硝基和偶氮還原2．羰基還原作用4．醌還原3．二硫化物、硫氧化物和 N氧化物還原5．脫鹵反應(yīng)120 主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、環(huán)氧水化酶催化2．肽酶3. 環(huán)氧水化酶1．酯酶和酰胺酶(三 )水解作用（ hydrolysis）121216。 又稱為結(jié)合作用（ conjugation）216。 與內(nèi)源性輔因子反應(yīng)：原有的功能基團或由 Ⅰ 相反應(yīng)引入（暴露）的功能基團三、 Ⅱ 相反應(yīng)（ phase Ⅱ biotransformation）122 除了甲基化和乙?；Y(jié)合反應(yīng)外，其他Ⅱ 相反應(yīng)顯著增加毒物的水溶性，促進(jìn)其排泄。葡糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙?；饔?、甲基化作用涉及活化的（ “高能 ”的）輔因子，而與谷胱甘肽（ GSH）結(jié)合和與氨基酸結(jié)合則是與活化的毒物反應(yīng)。123 是 Ⅱ 相反應(yīng)中最普遍進(jìn)行的一種，由 UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（ UDPglucuronyl transferase， UDPGT）催化，對毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用(一 )葡糖醛酸結(jié)合（ glucuronidation）124 硫酸結(jié)合反應(yīng)的供體是 3’磷酸腺苷 5’磷酰硫酸 (PAPS)，在磺基轉(zhuǎn)移酶 (sulfotransferase)作用下，生成硫酸酯：(二 )硫酸結(jié)合ROH+PAPS ROSO3H+PAP（ sulfate conjugation）125 同一種毒物與硫酸和葡糖醛酸結(jié)合的相對量取決于染毒劑量。在低劑量時主要的代謝產(chǎn)物為硫酸結(jié)合物，劑量增加則與葡糖醛酸結(jié)合的比例增加 外源外學(xué)物的硫酸結(jié)合物主要經(jīng)尿排泄，少部分從膽汁排泄。毒物與硫酸結(jié)合后尿中有機硫酸酯與無機硫酸鹽比值明顯增加，可以用作一些毒物的接觸指標(biāo)126（三）乙?；饔? 酶催化或非酶催化的從乙酰輔酶 A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。 肝是 N乙酰化作用的主要器官。芳香伯胺和肼的伯胺基乙酰化作用是這些毒物的主要生物轉(zhuǎn)化途徑。（ acetylation）127（ amino acid conjugation）(四 )氨基酸結(jié)合216。 羧酸；216。 芳香羥胺128 由 S腺嘌呤蛋氨酸 (SAM)供給甲基。甲基化反應(yīng)可分為 N， O， S甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒（五）甲基化作用（ methylation）129 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 (glutathione Stransferase， GST)催化還原性 GSH(親核劑 )與含有親電子 C、 N、 S、 O的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。（六）谷胱苷肽結(jié)合130 有一定疏水性，含有親電子原子，并可與 GSH發(fā)生非酶反應(yīng)。 GSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排泄，并可經(jīng)體循環(huán)轉(zhuǎn)運至腎。在腎內(nèi) GSH結(jié)合物經(jīng)一系列酶催化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼?mercapturic acid)衍生物，由尿排泄。GST的底物的共同點131 GST催化的 GSH結(jié)合反應(yīng)是親電子劑解毒的一般機制，并在自由基解毒中也起重要作用。然而，如果上述親電性物質(zhì)在體內(nèi)的量過大，則可引起谷胱甘肽的耗竭，導(dǎo)致明顯毒性反應(yīng)。132表 34 結(jié)合作用的主要類型及結(jié)合酶定位結(jié)合物 底物類型 結(jié)合基團的來源 酶定位葡萄糖醛酸 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 微粒體硫 酸 3’ 磷酸腺苷 5’ 磷酰硫酸 胞液乙酰基 乙酰輔酶 A 線粒體、胞液甲 基 S腺苷蛋氨酸 胞液甘氨酸 乙酰輔酶 A 甘氨酸 線粒體、微粒體谷胱甘肽 谷胱甘肽 胞液、微粒體133 毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化過程，受很多因素的影響，如物種、性別、遺傳、年齡、營養(yǎng)、疾病等。四、毒物代謝酶的誘導(dǎo)和激活、抑制和阻遏134216。 酶的誘導(dǎo) （ induction） ：毒物使某些毒物代謝酶系合成增加并伴活力增強216。 誘導(dǎo)劑 （ inducer） ：有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物（一）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏252。 單功能誘導(dǎo)劑；252。 雙功能誘導(dǎo)劑216。 阻遏 （ enzyme repression）135抑制作用 （ inhibition）（二）毒物代謝酶的抑制和激活1．與酶活性中心可逆或不可逆結(jié)合2．兩種毒物在同一個酶的活性中心發(fā)生競爭性抑制3．破壞酶4．減少酶的合成5．變構(gòu)作用6．缺乏輔因子136毒物代謝酶的激活 外源化學(xué)物直接作用于酶蛋白，使其活性增加（ activation）137謝 謝 ！138謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH
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