【正文】 ② 心率 ↓ ，心外 → 心內(nèi) 2. β腎上腺素受體阻斷藥 藥理作用 ? 穩(wěn)定及不穩(wěn)定型心絞痛 ，對兼患高血壓或心律失常者更適用 ? 心肌梗塞：縮小梗塞范圍 ? 不宜用于 變異型心絞痛（與冠狀動脈痙攣有關） +硝酸酯類： 協(xié)同作用 ? 硝酸酯類：反射性心率加快 ?β 受體阻斷藥：增大心室容積，延長射血時間 ?+維拉帕米： 嚴重的心臟抑制 臨床應用 （作用較硝酸酯類強） ： 擴張輸送血管及小阻力血管； 增加側枝循環(huán) ： 抑制心肌收縮，減慢心率；擴張外周血管，減輕心臟負荷 3. 保護缺血心肌細胞： 防止 Ca2+ overloading ?硝苯地平，維拉帕米，地爾硫卓 抗心絞痛作用 3. 鈣通道阻滯藥 ? 變異型心絞痛 最有效： 硝苯地平 ? 不穩(wěn)定型心絞痛： 不用 ? 急性心梗 ：促進側枝循環(huán)，縮小梗塞面積 硝苯地平 + β 受體阻斷藥 臨床應用 學習要點 心肌供氧和耗氧的因素和心絞痛發(fā)生的機制； 抗心絞痛藥物的作用特點、作用機制、適應癥和應用注意問題。 利尿藥和脫水藥 抗高血壓藥 抗心律失常藥 治療充血性心力衰竭的藥物 抗心絞痛藥 止血抗凝藥 抗凝血藥 纖維蛋白溶解藥 止血藥 第二十六章 正常止血凝血（血管、 Pt、凝血， EC） 凝血系統(tǒng) 抗凝系統(tǒng) 纖溶系統(tǒng) 血小板黏附聚集和釋放 ?凝血酶原激活物的形成 ?凝血酶的形成 ?纖維蛋白的形成 凝血系統(tǒng) 凝血過程： 蛋白質(zhì)有限水解，“瀑布”樣的反應鏈 三階段 Ⅰ 纖維蛋白原 Ⅱ 凝血酶原 Ⅲ 組織凝血激素 Ⅳ Ca2+ Ⅴ 前加速素 Ⅶ 前轉變素 Ⅷ 抗血友病因子 Ⅸ 血漿凝血激酶 Ⅹ StuartPrower因子 Ⅺ 血漿凝血激酶前質(zhì) Ⅻ 接觸因子 ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子 凝血因子（ blood clotting factors） 前激肽釋放酶 高分子激肽原 血小板的磷脂 抗凝系統(tǒng) 抗凝血酶 Ⅲ （ AT－ Ⅲ ）： 滅活 Ⅱ α 、 Ⅸ α、 Ⅹ α 、 Ⅺ α、 Ⅻ α 纖溶系統(tǒng) 纖溶酶原 血液激活物 尿激酶 鏈激酶 纖溶酶 降解產(chǎn)物 纖維蛋白原 纖維蛋白 纖維蛋白降解產(chǎn)物 凝血酶 一、抗凝血藥 抗凝血藥 (anticoagulants)是一類干擾凝血因子 ， 阻止血液凝固的藥物 ， 主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療 。 ?帶負電荷粘多糖硫酸酯 ?分子量為 5— 30 kDa， 平均 12 kDa ?藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取 肝素 (heparin) 化學結構與來源 肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。 常靜脈給藥， 60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。 體內(nèi)過程 體內(nèi)、體外 均有強大 抗凝作用 。 ?AT Ⅲ 是凝血酶及因子 Ⅻ α、 Ⅺ α、 Ⅸ α、 Ⅹ α等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑 ?與凝血酶通過精氨酸 絲氨酸肽鍵相結合，形成 AT Ⅲ 凝血酶復合物而使酶滅活 ?肝素可加速這一反應達千倍以上 藥理作用 肝素通過 ATⅢ 滅 活因子 Ⅱ 、 Ⅸa 時，必須同時與 ATⅢ 及因子結合； 低分子量肝素滅活 Ⅹa 時，只需與 ATⅢ 結 合即可。 2. （－） Pt聚集、降脂作用、 （－） VSMC增生 ?使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及 VLDL 1． 血栓栓塞性疾病 ，防止血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。 2． 彌漫性血管內(nèi)凝血（ DIC）早期 ，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。 3． 心血管手術、血液透析等抗凝 。 臨床應用 1. 自發(fā)性出血 ?處理：停用肝素，緩慢 iv魚精蛋白 (protamine，帶大量陽性精氨酸殘基，呈強堿性 ,1 mg 可中和100u肝素 ) ?預防：測部分凝血活酶時間 (APPT) 2. Pt減少 3. 早產(chǎn)及胎兒死亡、骨質(zhì)疏松 不良反應 低分子量肝素 (lowmolecularweight heparins， LMWHs) 依諾肝素（ enoxaparin） 替地肝素 (tedelparin) 作用特性 ： 選擇性對抗凝血因子 Ⅹ a活性，對其他因子影響小。 與肝素比較 分子量 小 抗凝血活性 t1/2 12h 對 Ⅹ a 作用強，對其他因子作用弱 出血并發(fā)癥較少，血小板減少少見 監(jiān)測 測定 Xa 中毒解救 魚精蛋白 ? 水蛭唾液中的抗凝成分 ?強效 、 特異的凝血酶抑制劑 。 1:1分子直接與凝血酶結合 ， 抑制凝血酶活性 ?基因重組水蛭素 (r— hirudin)作用與天然水蛭素相同 . 水 蛭 素 (hirudin) 口服抗凝藥 香豆素類 雙香豆素 （ dicoumarol） 華法令 (warfarin，芐丙酮香豆素 ) 醋硝香豆素 （ acenocoumarol新抗凝） 抗凝血作用特點： ?可以口服，吸收完全； ?體內(nèi)抗凝，體外不抗凝； VitK可以逆轉其作用； ?抗凝作用緩慢、溫和、持久。 維生素 K拮抗劑 抑制維生素 K由 環(huán)氧化物 向 氫醌型 轉化，從而阻止維生素 K的反復利用 影響含有谷氨酸殘基的凝血因子 Ⅱ 、 Ⅶ 、Ⅸ 、 Ⅹ 的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段 藥理作用 抗凝血作用點：對抗 Vit K 基羧化 抗凝血作用點：對抗 Vit K 對已形成的凝血因子無抑制作用 抗凝作用出現(xiàn)時間較慢 需 8～ 12小時后發(fā)揮作用 1～ 3天達到高峰 停藥后抗凝作用尚可維持數(shù)天 特點： ?體內(nèi)抗凝，體外不抗凝； VitK可以逆轉其作用； ?抗凝作用緩慢、溫和、持久。 防止血栓形成與發(fā)展 （ 開始與肝素同用，13d后停用肝素 ） 體內(nèi)抗凝 臨床應用 ? 自發(fā)性出血 ：過量時易發(fā)生 ?處理： 立即停藥＋大量 Vit K 對抗；必要時應輸新鮮血漿或全血 ?預防： 監(jiān)測凝血酶原時間，調(diào)整劑量使其維持在2530秒 (正常 12秒 ) ? 胎兒畸形 ： 透過胎盤屏障，也可致致死性胎兒出血 不良反應 ① 食物中 維生素 K缺乏 或應用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強。 ② 阿司匹林 等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。 ③ 水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白 ，水楊酸類、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因 抑制肝藥酶 均使本類藥物作用 。 ④ 巴比妥類、苯妥英鈉 誘導肝藥酶 ，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。 加強 藥物相互作用 肝素與香豆素類的比較 有效 二 、 纖維蛋白溶解藥 (fibrinolytic drugs) 使纖溶酶原從 Arg560Val561之間斷裂成纖溶酶而促進纖溶 ， 溶解血栓 ， 也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs) 促纖溶酶原 → 纖溶酶 → 溶解纖維蛋白 治療急性血栓栓塞性疾病 對形成已久并已肌化的血栓難以發(fā)揮作用 纖溶系統(tǒng) 纖溶酶原 血液激活物 尿激酶 鏈激酶 纖溶酶 降解產(chǎn)物 纖維蛋白原 纖維蛋白 纖維蛋白降解產(chǎn)物 凝血酶 目前應用的纖溶藥主要缺點是 對纖維蛋白的作用無特異性 ， 溶解血栓同時可誘發(fā)嚴重出血 。 組織型纖溶酶原激活物 (tissuetype plasminogen activator,tPA)、 尿激酶型纖溶酶原激活物 (cuPA)有一定程度的特異性 ， 但人體應用仍有出血并發(fā)癥 ， 半衰期又短 。 為加強特異性以減少出血并發(fā)癥 ， 并延長半衰期 ，采用生物工程學方法研制開發(fā)高效而特異的新纖溶藥的工作正在進行 。 C組 β溶血性鏈球菌產(chǎn)生分子量為 47kDa的蛋白質(zhì) 能與纖溶酶原結合 ， 形成 SK纖溶酶原復合物 ， 促使纖溶酶原轉變成纖溶酶 ， 溶解纖維蛋白 。 鏈激酶 (streptokinase， SK) 靜脈或冠脈內(nèi)注射可使 急性心肌梗死 面積減少，梗死血管重建血流。 對 深靜脈血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞 均有療效。 須早期用藥．血栓形成不超過 6h療效最佳。 臨床應用 由人腎細胞合成，無抗原性。 肝、腎滅活。 臨床應用 同 SK，用于腦栓塞療效明顯。 因價格昂貴，僅用于 SK過敏或耐藥者。 不良反應 為出血及發(fā)熱，較 SK少。 尿激酶 (urokinase， UK) ?內(nèi)源性 tPA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生 ?對血栓部位有一定的選擇性 組織型纖溶酶原激活物 (tPA) 對循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱．對與纖維蛋白結合的纖溶酶原作用則強 數(shù)百倍 三、 止血藥 維生素 K（ vitamin K） 基本結構為甲萘醌。 K1： 存在于植物中 K2： 由腸道細菌合成或得自腐敗魚粉 K3： 人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌 K4： 人工合成、乙酰甲萘醌 脂溶性 水溶性 維生素 K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子 Ⅱ 、Ⅶ 、 Ⅸ 、 Ⅹ 的合成。 這些因子上的 谷氨酸 殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成 9～ 12個 γ羧谷氨酸 ，才能使這些因子具有與 Ca2+結合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性。 藥理作用 維生素 K缺乏 引起的出血： 梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，新生兒出血，香豆素類、敵鼠、水楊酸鈉等所致出血。 長期應用廣譜抗生素應作適當補充，以免維生素 K缺乏。 臨床應用 抗纖維蛋白溶解劑 氨甲苯酸與氨甲環(huán)酸 （ Paminomethylbenzoc Acid , PAMBA及Transamic Acid , AMCHA） 作用 ： ? 競爭性抑制纖溶酶激活因子 ，使纖溶酶原不能變成纖溶酶。 ? 高濃度，直接 抑制纖溶酶 活性 【 臨床用途 】 ? 纖溶亢進所致的各種出血： 如子宮、卵巢、肝、腎、肺、胰、腎上腺、甲狀腺、前列腺等手術后出血 ? 鏈激酶、尿激酶過量所致出血：拮抗藥 【 不良反應 】 過量可致血栓形成，誘發(fā)心肌梗死