量子化學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用-資料下載頁
2025-01-08 12:22本頁面
【正文】 n=16。 R=。 F=。 Sd= log (1/MIC) = |F| + （ 6－ 42） n=16。 R=。 F=。 Sd= log (1/MIC) = | F | + m+ （ 6－ 43） n=16。 R=。 F=。 Sd= （ 6－ 41）顯示 4位羰基上氧原子的凈電荷與抗菌活性有很好的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)為 ），其對應(yīng)化合物的抗菌活性隨藥效團(tuán)的氧的電子密度的增大而增大表明該位置是此類藥物重要的藥效基團(tuán)。 （ 6－ 42）式表明 3位羧基與母核的共面性對抗菌活性有十分重要的影響，共面性好則有利于抗菌活性的提高，反之，共面性差其抗菌活性亦差。 （ 6－ 43）式可看出，藥物分子的偶極矩亦對活性有一定影響，偶極矩越大對活性越有利。 例如許遼薩等對一系列 19位取代的雄烯二酮芳構(gòu)酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)量化參數(shù) HOMO能級（由 AM1方法計(jì)算獲得）結(jié)合經(jīng)驗(yàn)參數(shù)分子體積（ Vm/100）和疏水常數(shù)（ ClogP）可很好地用于該類化合物的 QSAR建模（見方程）。 o )o g ( 1 / I C 50 ???? PCVl mH OM O?n=10。 R=。 F=。 Sd= 這一模型表明該類化合物主要作為電子供體與 P450芳構(gòu)酶結(jié)合，同時 19位取代基必須符合酶活性位點(diǎn)立體效應(yīng)和疏水作用的要求 量化參數(shù)在定量構(gòu)效關(guān)系研究中的優(yōu)勢及局限性 優(yōu)點(diǎn)： 1）可以直接基于分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算，無須輸入其它信息。 2）量化參數(shù)通常具有很明確的物理意義。 3）與實(shí)驗(yàn)測量的參數(shù)不同，量子化學(xué)參數(shù)不存在統(tǒng)計(jì)誤差。 3）一些經(jīng)驗(yàn)性參數(shù)往往可以用量化參數(shù)來代替。例如，給電子取代基可以增加分子反應(yīng)中心原子的親核性，其微觀反映則是該位置的電荷密度或親核前沿電子密度增加；相反，吸電子取代基可以增加分子反應(yīng)中心原子的親電性，微觀上則是該位置的電荷密度減少或親電前沿電子密度增加。 4）從模型入選的量子化學(xué)參數(shù)可以直接在分子水平推測藥物分子與靶標(biāo)的可能作用機(jī)理。 局限性： 1）量子化學(xué)計(jì)算，尤其是精度較高的從頭算和密度泛函計(jì)算，計(jì)算量較大，因而不適合較大的體系和大規(guī)模（化合物較多）的構(gòu)效關(guān)系研究。 2）除了體積和表面積外，量化參數(shù)很難描述化合物的立體結(jié)構(gòu)特征，尤其是局部的立體結(jié)構(gòu)特征，而這類參數(shù)往往在決定生物活性中起非常重要的作用。 167。 2 量子化學(xué)軟件及資源簡介 一、 量子化學(xué)軟件 Gaussian 軟件 Gaussian可以做從頭算、也可進(jìn)行半經(jīng)驗(yàn)和 DFT的計(jì)算。 Gaussian的功能很強(qiáng)大，可用來研究分子的能量與幾何結(jié)構(gòu)、化學(xué)反應(yīng)過渡態(tài)的能量與幾何結(jié)構(gòu)、振動頻率可分析、紅外與拉曼光譜、分子的熱化學(xué)性質(zhì)、鍵能與化學(xué)反應(yīng)能、化學(xué)反應(yīng)途徑、分子軌道的能量與性質(zhì)、原子電荷分布（布居分析）和自旋密度分布、分子的多極矩（永久偶極矩和四極至十六極矩）、 NMR 屏蔽常數(shù)、化學(xué)位移及分子的磁化率、振動園二色強(qiáng)度、電子親和性與電離勢、極化率與超極化率、靜電勢與電子密度分布等。 第一步工作是要準(zhǔn)備輸入文件。 Gaussian程序?qū)斎胛募幸欢ǖ母袷揭?，如圖顯示了一個完整的 Gaussian輸入文件 準(zhǔn)備好輸入文件后，便可在 Gaussian程序中讀入此輸入文件進(jìn)行計(jì)算 程序運(yùn)算完后， Gaussian會給出正常結(jié)束的信息。此時，可打開文本格式的輸出文件，提取所需信息。 MOPAC 軟件 MOPAC 軟件是一款大眾化、功能強(qiáng)大的半經(jīng)驗(yàn)量化程序，可以計(jì)算分子、自由基、離子和聚合物的電子結(jié)構(gòu)、光譜，熱化學(xué)性質(zhì)、同位素取代效應(yīng)和力常數(shù)等。其中的一個過渡態(tài)定位程序和兩個過渡態(tài)優(yōu)化程序用于研究化學(xué)反應(yīng)。此外，它還常用作定量結(jié)構(gòu)－性質(zhì)（或活性）關(guān)系研究中結(jié)構(gòu)參數(shù)的計(jì)算。 ADF軟件 ADF可以進(jìn)行單點(diǎn)計(jì)算、幾何優(yōu)化、尋找過渡態(tài)、計(jì)算力常數(shù)和熱化學(xué)性質(zhì)、跟蹤反應(yīng)路徑、研究電子結(jié)構(gòu)、通過比較離子的激發(fā)態(tài)和基態(tài)而獲得激發(fā)能。 新版本的 ADF包括了含時密度泛函理論，基組庫中包含了 1～ 118號所有元素，而且對常見元素有不同大小的基組，從最小的到高質(zhì)量的。 DF軟件在材料科學(xué)和生命科學(xué)均有應(yīng)用，但更側(cè)重于前者，尤其在重元素化學(xué)、無機(jī)化學(xué)、催化領(lǐng)域非常流行。最新版的 ADF加入了 QM/MM方法，可用于生物大分子體系的研究。 二、 量子化學(xué)資源 International Journal of Quantum chemistry Journal of molecular modeling Journal of physical chemistry Journal of chemical theory and putation （美國化學(xué)會 2022年推出） Journal of molecular structure (Theochem) Reviews in Computational Chemistry （叢書） Journal of theoretical and putational chemistry Theoretical chemical accounts Journal of putational chemistry Gaussian公司的官方網(wǎng)站 國際上著名的計(jì)算化學(xué)列表網(wǎng)站，開通較早，內(nèi)有大量關(guān)于計(jì)算化學(xué)的郵件列表。 北京大學(xué)化學(xué)系開設(shè)的量化計(jì)算論壇。 廈門大學(xué)化學(xué)系開設(shè)的量化計(jì)算論壇 國內(nèi)著名的量子化學(xué)論壇 國內(nèi)著名的量子化學(xué)論壇
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