遺傳藥理學(xué)ppt課件(2)-資料下載頁
2025-01-08 06:10本頁面
【正文】 22/2/2 ? 受體常見遺傳多態(tài)性為 Ser49Gly與 Gly389Arg多態(tài)性。 ?臨床試驗表明，健康受試者在使用選擇性 β1 受體阻滯劑后血壓的降低與 Ser49Gly與Gly389Arg 多態(tài)性關(guān)聯(lián)。表現(xiàn)為 389Arg純合子血壓降低的程度更為顯著。 ?類似的結(jié)果在哮喘患兒和正常兒童中也有出現(xiàn)。 2022/2/2 54 ?同時在高血壓患者中進(jìn)行的臨床試驗揭示， β1 腎上腺素受體單倍型可作為美托洛爾抗高血壓療效的預(yù)測指標(biāo)， β2 腎上腺素受體在人體內(nèi)也呈多態(tài)性表達(dá)導(dǎo)致哮喘患者對某些藥物反應(yīng)的個體差異。 ?例如， β2 腎上腺素受體編碼區(qū)域密碼子 16 呈多態(tài)性 (Gly16Arg) 與 Gly16純合子攜帶者相比較， Arg16純合子和攜帶者對受體激動劑沙丁胺醇的反應(yīng)分別強(qiáng) 。 2022/2/2 55 56 ?血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 (ACE)的基因多態(tài)性顯著影響 ACE 的功能并導(dǎo)致對 ACE 抑制劑的敏感性發(fā)生改變，表現(xiàn)在 ACE 的 16 號內(nèi)含子具有缺失基因型的患者比具有插入基因型的患者有較高的細(xì)胞質(zhì) ACE 活性。 ?血管緊張素 I 型受體 AT1R基因 A1166C 多態(tài)性與個體對血管緊張素的反應(yīng)性及多數(shù)降壓藥物的治療效果有關(guān)。 2022/2/2 57 ?就一個藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體或受體來說，以功能決定是單基因的。 小 結(jié) 2022/2/2 依據(jù)患者基因組特征優(yōu)化給藥方案，實現(xiàn)由對癥下藥到對人下藥即給藥方案個體化，才能取得高效安全經(jīng)濟(jì)的最佳治療效果。 ?就藥物總的藥理學(xué)作用來說，則是由編碼參與多種藥物代謝途徑、藥物處置和藥物效應(yīng)的多種蛋白的若干基因決定的。 58 第三節(jié) 特殊遺傳藥理學(xué)性疾病與異常 纖維性囊腫病 惡性高熱 胰島素耐受癥 香豆素類抗凝作用耐受癥 加壓素耐受癥 氨基苷類抗生素致聾 2022/2/2 59 纖維性囊腫病 ?纖維性囊腫病為常染色體隱性遺傳病，基因定位在 7號染色體長臂的 7q31。 ?約 70％的纖維性囊腫病的染色體在密碼子508(三個堿基對 )發(fā)生缺失突變 (ΔF508)。 ?突變發(fā)生率有顯著的種族差異，在北歐，ΔF508發(fā)生率高達(dá) 70％ ~90％，但在地中海地區(qū)發(fā)生率不到 50％，其他人種則更少發(fā)生。 2022/2/2 60 ?與纖維性囊腫病相關(guān)的基因座含 24個外顯子，它們編碼表達(dá)蛋白質(zhì)，稱為“纖維性囊腫病跨膜調(diào)節(jié)體 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator， CFTR)”，具有一個反復(fù)多次跨膜的部位和一個能和 ATP結(jié)合的部位。 ?在纖維性囊腫病患者，由于 CFTR由有 3個堿基對缺失的突變基因 (ΔF508突變 )表達(dá)，成為無功能蛋白，不能與 ATP有效結(jié)合，使經(jīng) CFTR途徑的磷酸化反應(yīng)不能活化，從而引起水和電質(zhì)轉(zhuǎn)運障礙。 2022/2/2 61 惡性高熱 ?惡性高熱是一種骨骼肌的常染色體顯性遺傳性異常。 ?發(fā)生的原因是全身麻醉藥如乙醚、氧化亞氮、氟烷、環(huán)丙烷等對骨骼肌的異常作用。 ?氟烷等全身麻醉藥使肌漿網(wǎng)過量釋放 Ca2+ ，因而肌漿網(wǎng)內(nèi) Ca2+濃度升高，較高濃度的 Ca2+通過肌動蛋白、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體而使 ATP酶活性增高，引起肌肉收縮和代謝過旺，從而產(chǎn)生高熱。 2022/2/2 62 ?體外攣縮試驗可用以評價病人的敏感性。這種試驗的依據(jù)是在體外測定由氟烷、蘭尼丁和咖啡因引起的肌肉收縮，根據(jù)收縮情況區(qū)分病人是否對惡性高熱敏感。 ?治療措施包括及時確診、立即停止手術(shù)和麻醉、冷凍處理、糾正酸中毒等。靜脈輸注肌松藥硝苯呋海因可阻斷肌漿網(wǎng)對 Ca2+的釋放，從而減少肌張力和產(chǎn)熱，以終止發(fā)作，挽救生命。 2022/2/2 63 胰島素耐受癥 ?1988年首次報道胰島素受體基因，隨后發(fā)現(xiàn)25種以上的突變，其中大多為錯義突變或終止密碼提前。 ?胰島素耐受癥是非胰島素依賴性糖尿病的一個重要發(fā)病機(jī)制。具有胰島素受體突變的病人，特別是具有兩種突變等位基因者，對胰島素的耐受性很高，常常需要每天數(shù)千單位的外源性胰島素。 2022/2/2 64 根據(jù)對胰島素功能的影響，突變可分為 5類： ① 受體合成障礙 ② 受體轉(zhuǎn)運障礙 ③ 胰島素結(jié)合親和力降低 ④ 酪氨酸激酶活性降低 ⑤ 加速受體降解 2022/2/2 65 香豆素類抗凝作用耐受癥 ?遺傳方式為常染色體顯性遺傳。 ?香豆素類抗凝藥華法林、雙香豆素、新抗凝等為維生素 K拮抗藥。 ?香豆素類抗凝作用耐受癥的藥理學(xué)機(jī)制： ① 香豆素類抗凝藥的吸收減少、代謝或排泄增加，或分布容積改變； ② 維生素 K濃度增加、依賴維生素 K的凝血因子產(chǎn)生增多或生物半衰期延長、或出現(xiàn)無需維生素 K參與的凝血因子生成； ③ 受體對維生素 K或抗凝藥的親和力降低。 2022/2/2 66 2022/2/2
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