【正文】 治療性血管新生 不穩(wěn)定性心絞痛、急性心梗、冠脈狹窄，AS、以及血栓形成所致的各種缺血性心血管疾病時(shí)，側(cè)枝循環(huán)代償尚未充分建立，使組織嚴(yán)重而持續(xù)的急性缺氧，即可發(fā)生梗死。 VEGF是一種高度特異的、強(qiáng)烈的血管內(nèi)皮細(xì)胞促分裂因子，能促使生理性或病理性的血管生成，使體內(nèi)新生血管生成的重要調(diào)控物質(zhì)。 ?促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。 ?促進(jìn)具有降解基底膜作用的蛋白酶釋放。 ?促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔 有報(bào)道，體內(nèi)外的缺血、缺氧的心肌細(xì)胞 VEGF表達(dá)明顯增加，可推測 VEGF可能參加體內(nèi)缺血心肌的側(cè)枝血管的生成 。 臨床研究證明，發(fā)生心肌梗死后，單純靠自身生理性血管再生，以適應(yīng)缺血變化的過程非常緩慢，一般情況下只能部分代償冠狀動(dòng)脈阻塞引起的心肌缺血，在血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)無效的時(shí)候，人為地增加心肌局部生長因子的濃度，對(duì)緩解以致解除心肌缺血狀態(tài)、減 輕心肌壞死有潛在的可能性。 這種人工控制的血管新生的方法曾一度叫做“ 分子搭橋術(shù) ” （ molecular bridging） ，目前一般稱其為 治療性血管新生 (therapeutic angiogenesis)。 目前認(rèn)為，重建冠脈血供是治療缺血性心臟病最有效和最根本的方法。有人提出：“冠脈側(cè)支循環(huán)的建立將大大改變冠狀動(dòng)脈的歷史。 所謂“ 治療性血管新生 ”就是指將外源性生長因子轉(zhuǎn)入組織中來增強(qiáng)缺血區(qū)域的側(cè)支血管生長。 側(cè)枝循環(huán)形成方式 ① 原先存在的微血管的延長生長或擴(kuò)張 。 ② 血管新生誘導(dǎo)因子作 用下毛細(xì)血管芽生式新生； ③在切應(yīng)力作用下微血管原位膨大，最后導(dǎo)致新的成熟的血管網(wǎng)形成 VEGF治療 蛋白治療 基因治療 肌肉注射 動(dòng)脈注射 滲透泵心腔外注入 病毒載體介導(dǎo) 脂質(zhì)介導(dǎo) 質(zhì)粒 DNA介導(dǎo) 局部灌注 局部注射 基因埋線 球囊導(dǎo)管導(dǎo)入 應(yīng)用轉(zhuǎn)化細(xì)胞包被 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示， VEGF、 FGF等生長因子可以促進(jìn)冠脈側(cè)支循環(huán)的建立，改善心肌血供，減少心肌梗死面積，改善心肌舒張功能 。 Lazarous等人研究狗心肌梗死，模型中采用不同給藥途徑注入 bFGF，發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)注射、左心房注射及心包內(nèi)注射 bFGF可以觀察到心肌血管新生，而靜脈注射和 SwanGanz導(dǎo)管給藥無促血管新生作用 。 在慢性心肌缺血的豬模型中向心肌直接注入 VEGF， 冠脈血流增加 ， 缺血心肌的局部血流得以部分恢復(fù) 。 有人在冠脈狹窄 、 閉塞的動(dòng)物模型中 ， 應(yīng)用 VEGF蛋白作冠脈內(nèi)注射 ， 每日 1次 ， 28 d后發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比 ， 側(cè)支血管增加 40％ ，心肌內(nèi)分布的血管密度增加 90％ ， 并改善冠脈流量 ， 側(cè)支循環(huán)形成的數(shù)量隨 VEGF劑量的增加而增加 。 將 40例接受冠脈搭橋術(shù)的病人隨機(jī)分人兩個(gè)組 ， 治療組心肌注射有活性的 FGF1， 對(duì)照組注射加熱滅活的 FGF，隨訪 3個(gè)月 、 3年的冠脈造影結(jié)果都顯示治療組較對(duì)照組血管數(shù)明顯增加 為避免直接注射血管生長因子作用時(shí)間短的缺點(diǎn)，有研究將含bFGF的肝素藻酸鹽緩慢釋放裝置埋人心臟心外膜下脂肪中，發(fā)現(xiàn)病人癥狀改善，心肌灌注顯像提示部分區(qū)域灌注改善。 15例病人行冠脈旁路手術(shù)的同時(shí)接受VEGFl21 cDNA直接注射人心肌中， 6例病人只接受 VEGF cDNA基因治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無肝、腎損害等不良反應(yīng)出現(xiàn)， 30 d后行冠脈造影和核素掃描都提示基因治療可以改善心絞痛癥狀 ,單純用 VEGFl21 cDNA的病人運(yùn)動(dòng)量亦有明顯改善 美國學(xué)者 Isner等首次用 VEGF治療一例因右足缺血性壞疽將截肢的患者，他們通過球囊導(dǎo)管將構(gòu)建的 PUCll8／ VEGFl65質(zhì)粒導(dǎo)人遠(yuǎn)端腘動(dòng)脈， 1周后足部出現(xiàn)血管新生， 4周后出現(xiàn)新生血管側(cè)支。一次導(dǎo)人使上述血管新生現(xiàn)象持續(xù) 12周，緩解了病情。 德國學(xué)者 Schumacher等首次報(bào)道用bFGF治療 20例冠心病患者，這些病人均有 Ⅲ 度冠狀動(dòng)脈病變，接受過搭橋手術(shù)，在其左前降支遠(yuǎn)端或分支狹窄處附近心肌內(nèi)注入 hrbFGF1。 12周后冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示新的毛細(xì)血管從注射 局部新生長開，心絞痛緩解。 為了將 VEGF送人心肌血管內(nèi)皮細(xì)胞，各種基因治療的試驗(yàn)已在實(shí)驗(yàn)中廣泛開展，通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將攜帶 VEGF或其受體的基因載體準(zhǔn)確地轉(zhuǎn)移到治療部位，并導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞，這是在藥物定位傳送的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù) 。 血管壁基因轉(zhuǎn)移常用的載體有 逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺病毒載體、質(zhì)粒DNA載體、質(zhì)粒 DNA加脂質(zhì)載體以及質(zhì)粒DNA加脂質(zhì)載體加病毒外殼載體。 目前傾向于以 VEGF DNA代替重組VEGF蛋白進(jìn)行基因治療，優(yōu)點(diǎn)是 VEGF DNA基因轉(zhuǎn)移所致局部雖然劑量小，但它可持續(xù)分泌，安全性能及生物學(xué)活性比 VEGF蛋白基因要好，且價(jià)格低廉。 血管內(nèi)皮祖細(xì)胞 (endothelial progenitor cells，EPC) 是血管內(nèi)皮的前體細(xì)胞，亦稱血管母細(xì)胞。具有游走特征的、能進(jìn)一步增殖分化的幼稚內(nèi)皮細(xì)胞，缺乏成熟內(nèi)皮細(xì)胞的特征性表型，不能形成管腔結(jié)構(gòu)。 EPC和造血干細(xì)胞來自同一祖先細(xì)胞，同造血干細(xì)胞一樣定居于骨髓，可從骨髓釋放，并在外周循環(huán)中運(yùn)行。在形態(tài)上無法將內(nèi)皮祖細(xì)胞分辨出來，所以識(shí)別它主要靠細(xì)胞表面的分子標(biāo)志。 （三）血管內(nèi)皮祖細(xì)胞與疾病 研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮祖細(xì)胞能增殖并分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，不僅參與人胚胎血管生成，同時(shí)也參與出生后血管新生和內(nèi)皮損傷后的修復(fù)過程，因此，內(nèi)皮祖細(xì)胞移植可嘗試治療各種疑難的血管病變。 相關(guān)鏈接 1 2 3 4 Thank you