【正文】 為強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍，臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛，亦用于麻醉給藥。 NON苯嗎喃類 : 噴他佐辛 (Pentazocine) 又名：鎮(zhèn)痛新 HH ON(177。 ) 1,2,3,4,5,6 六氫 6,11 二甲基 3 (3 甲基 2 丁烯基 ) 2,6 甲撐 3 苯并吖辛因 8 醇 理化性質(zhì) ? ? 體內(nèi)代謝 HH ONCH2OH COOH 臨床用途 ? 苯嗎喃類三環(huán)化合物 ? 第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥 ?κ阿片受體部分激動(dòng)劑，大劑量時(shí)輕度拮抗嗎啡作用 ? 主要用于鎮(zhèn)痛 , 為嗎啡的 1/3 鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征 ?平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu) ?有一個(gè)堿性中心 ?能在生理 pH條件下大部分電離為陽(yáng)離子， ?堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面 ?含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu) ?而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方 HO HOH ON嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征 NOONOH OHH ONONH OHm o r p h i n ep e n t a z o c i n em e t h a d o n ep e t h i d i n e三點(diǎn)結(jié)合受體圖象 平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu) 有一個(gè)堿性中心 含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu) 陰離子結(jié)合部位 相適應(yīng)的平坦區(qū) 與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴 設(shè)想中的嗎啡受體的模式圖象 : 三點(diǎn)結(jié)合 陰離子結(jié)合部位 X 與芳香環(huán)相適應(yīng)的平坦區(qū) 與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴 電荷中心 ? 三點(diǎn)結(jié)合受體圖象 → 四點(diǎn)結(jié)合、五點(diǎn)結(jié)合 … . ?激動(dòng)劑 → 拮抗劑 : 結(jié) 合 位 置激 動(dòng) 劑 結(jié) 合 位 置拮 抗 劑 結(jié) 合 位 置HOH ONOaONH OOHe納洛啡 拮 抗 劑 位 置　 作 用 強(qiáng)激 動(dòng) 劑 位 置 作 用 弱eONH OOHaONH OOH立 體 禁 阻ONH OOHO HONH OOHO H e納洛酮 內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì) : H T y r G l y G l y P h e L e u O H 亮 氨 酸 腦 啡 肽 ( L e n k e p h a l i n )H T y r G l y G l y P h e M e t O H 甲 硫 氨 酸 腦 啡 肽 ( M e n k e p h a l i n )T y r = 酪 氨 酸 , G l y = 甘 氨 酸 , P h e = 苯 丙 氨 酸 , M e t = 蛋 氨 酸 , L e u = 亮 氨 酸腦啡肽 ? 在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似 ? 與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用 ? 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與嗎啡相似的肽類物質(zhì)有 20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。 第六節(jié) 神經(jīng)退行性疾病治療藥物 drugs for neurodegeneration disease 分類 一、抗帕金森病藥物 擬多巴胺藥（左旋多巴） 外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴 芐絲肼） 多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭 羅匹尼羅） 多巴胺加強(qiáng)劑及其他藥物（雷沙吉蘭） 二、抗阿爾斯海默病藥物 乙酰膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊 塔克林） 其他藥物（吡拉西坦） 一、 抗帕金森病藥 antiparkinsonism agents ? 又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動(dòng)障礙，并伴有知覺(jué)、識(shí)別和記憶障礙，是中老年人的常見(jiàn)病。 ? 破壞了 DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現(xiàn)為 DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對(duì)亢進(jìn)，從而引起一系列的帕金森病的癥狀。 抗帕金森病藥 物分類 ? 根據(jù)作用機(jī)制： ? 擬多巴胺藥（ dopamine analogs） ? 外周脫羧酶抑制劑（ peripheral decarboxylase inhibitors） ? 多巴胺受體激動(dòng)劑（ dopamine receptor agonists） ? 多巴胺加強(qiáng)劑（ dopaminepotentiating agents）和其他藥物 左旋多巴 levodopa 左旋多巴乙酯（ LDEE） 大部分代謝為 DA， 主要代謝產(chǎn)物有 3， 4二羥基苯乙酸和 3甲氧基 4羥基苯乙酸 ， 還有小部分經(jīng) β羥化酶轉(zhuǎn)化為 NE或腎上腺素 。 作用和副作用： ? 廣泛用于治療各類型帕金森病患者 ， ? 無(wú)論年齡 、 性別差異和病程長(zhǎng)短均適用 ； ? 安全范圍小 ， ? 僅有 1%~3%的原形藥物能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用 ， ? 外周不良反應(yīng)多 ， 主要有惡心 、 嘔吐 、 食欲減退等胃腸道反應(yīng) 。 ? 外周脫羧酶抑制劑不易進(jìn)入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止 levodopa在外周降解，使循環(huán)中的 levodopa的量增加 5~10倍，促使 DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與 levodopa合用，既可減少 levodopa的用量，又可降低 levodopa對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。 卡比多巴 芐絲肼 benserazide carbidopa ? 多巴胺受體激動(dòng)劑能選擇性地激動(dòng)多巴胺受體，特別是選擇性地激動(dòng) D2受體，從而發(fā)揮作用。 溴隱亭 培高利特 阿撲嗎啡 apomorphine bromocriptine pergolide 羅匹尼羅 普拉克素 吡貝地爾 piribedil ropinirole pramipexole ? DA的體內(nèi)代謝主要通過(guò)單胺氧化酶（ MAO）、多巴胺 β羥基化酶（ DBH）和兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶（ COMT）進(jìn)行。這三種酶的抑制劑都能夠降低腦內(nèi) DA的代謝，從而提高腦內(nèi) DA水平，稱為多巴胺加強(qiáng)劑或多巴胺保留劑，對(duì)帕金森病有治療作用。 ? 目前臨床使用的主要是單胺氧化酶和兒茶酚 O甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 。 司來(lái)吉林 雷沙吉蘭 selegiline rasagiline 恩他卡朋 托卡朋 entacapone tolcapone 二、 抗阿爾茨海默病藥物 antiAlzheimer disease agents ? 原發(fā)性老年癡呆癥又稱阿爾茨海默?。?Alzheimer disease， AD），占老年癡呆癥患者總數(shù)的 70%左右。 ? AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。 ? 表現(xiàn)為記憶力、判斷力及抽象思維等一般智力的喪失，但視力、運(yùn)動(dòng)能力等則不受影響。 （ AChEI） 目前唯一一類明確用于 AD治療的藥物，為膽堿能增強(qiáng)劑。 他克林 多奈哌齊 卡巴斯汀 tacrine donepezil rivastigmine 加蘭他敏 （－）石杉?jí)A甲 美曲膦酯 galantamine huperzine A metrifonate ? 種類多樣 、 作用機(jī)制各有不同 ， 目前多用于輔助治療或仍處于研究之中 。 左旋多巴 H OH OO HON H 2兒茶酚胺類 羅匹尼羅 HNON體內(nèi)代謝 HNONHNOHNHNOHNH O O CHNOHNO H鹽酸多奈哌齊 NH 3 C OH 3 C OOH C l六氫哌啶衍生物 叔胺類乙酰膽堿酯酶抑制劑 體內(nèi)代謝 ? N脫烴基 N氧化 6O去甲基 5O去甲基